環絲氨酸

環絲氨酸

Cycloserine (Oxamycin)

不易產生耐藥性為其特點，但抗結核桿菌作用比鏈黴素弱，主要用於耐葯結核桿菌的感染。小兒每日10mg/kg，成人0.5g/日，分2次口服。有胃腸道不適及發熱反應，主要對神經系統毒性較大。

環絲氨酸

藥物名稱： 環絲氨酸

藥物別名： 暫無

英文名稱： Cycloserine

藥物說明： 片劑：0.25g

主要成分： 暫無

性狀特徵： 暫無

功能主治： 抗結核桿菌作用遠比異煙肼、鏈黴素弱，但細菌對之不易產生耐藥性，主要用於耐葯結核桿菌的感染

用法用量： 1日量：成人0.5g；小兒10mg/kg，分2次服，首劑用半量

不良反應： 暫無

注意事項： 毒副作用大，主要為神經系統毒性反應，亦可有胃腸道反熱等。

D-環絲氨酸 英文名：D-Cycloserine別名：D-4-Amino-3-isoxazolidinone

產品名稱：D-環絲氨酸

分子結構

分子式：C3H6N2O2

分子量：102.09

CAS登錄號：68-41-7

EINECS登錄號：200-688-4

物理化學性質

熔點：147ºC

比旋光度：111º(C=5,2NNAOH)

水溶性：可溶

環絲氨酸是由美國禮來公司70年代初研製的產品，商品名為：Seromycin。1982年FDA批准美國禮來公司膠囊劑上市。

2000年以來，禮來公司通過世界衛生組織在亞非歐等40個國家的獲得了批准上市。現國內有浙江海正葯葯於07年7月份註冊申報本項目；另上海國際醫藥貿易有限公司於03年1月份申請註冊，現在正在審批進口期間。

無色針狀或葉狀結晶或無定形粉末。熔點155-156℃（分解）。溶於水，微溶於甲醇；乙醇；丁醇；丙二醇，異丙醇和丙酮，難溶或不溶於甲苯；氯仿；乙醚；吡啶；苯和二硫化碳。

抗結核桿菌作用遠比異煙肼、鏈黴素弱，但細菌對之不易產生耐藥性，主要用於耐葯結核桿菌的感染

環絲氨酸只能口服。常規劑量為每日500mg—1g，監控血藥水平分次服用。成人首劑量常用250mg，每日兩次，間隔12小時，服用2周。每日劑量不能超過1g。

毒副作用大，主要為神經系統毒性反應，亦可有胃腸道反熱等。

本品是二線抗結核藥物，能抑制結核桿菌生長，但作用相對一線葯較弱，對結核病的療效也較低，單用可產生耐藥性，但耐藥性比其他抗結核葯發生緩慢，與其它抗結核葯之間無交叉耐藥性。其抗菌作用機制是抑制細菌細胞壁粘肽的合成，從而使細胞壁缺損。細菌細胞壁主要結構成分是胞壁粘肽，由N-乙醯葡萄糖胺（GNAc）和與五肽相連的N-乙醯胞壁酸（MNAc）重複交替聯結而成。胞漿內粘肽前體的形成可被環絲氨酸所阻礙，環絲氨酸通過抑制D-丙氨酸的消旋酶和合成酶可阻礙N-乙醯胞壁酸五肽的形成。口服吸收較快，3-4小時血液濃度達到廣泛分佈到身體組織和體液之中，腦髓液中的藥物濃度與血液中近似。大部分以原型從尿液中排出，約35%被代謝。最低抑菌濃度為25mg/L。

環絲氨酸可用發酵法或直接合成法製備。發酵法產生菌是賴氏放線菌（Actinomyceslaven-dulae），發酵培養基為糊精；葡萄糖；澱粉；黃豆餅粉；酵母粉；硫酸銨；硝酸銨；碳酸鈣；氯化鈉；硫酸鎂和豆油等。合成法是將β-氨基氧丙氨酸乙酯二鹽酸鹽和氫氧化鉀反應，即環合得到環絲氨酸。

研究表明本品主要用於對一線抗結核葯有耐藥性結核桿菌的感染和對其它抗結核葯不能耐受的患者。是主要的二線藥物之一，通常採用聯合用藥。臨床實驗證明，環絲氨酸與異煙肼和利福平聯合用藥可以提高患者存活率。二線葯療效相對弱，通常治療時間多於2年。印度2033例痰標本(6099)綜述了從1991年至1995年間其中,521(25.6%)病人（335名男性和186名女性;年齡介於11歲至75歲〕有痰積極培養和敏感性的抗酸性桿菌(AFB)反應.我們的研究有關耐葯模式:異煙肼15%,利福平66.8%，吡嗪醯胺為72.2%，乙胺丁醇8.4%，鏈黴素53.6%，環絲氨酸39.2%，鏈黴素25.1%和乙硫異醯胺65.3%。1998年印度的肺結核研究部門報道200多例患者異煙肼、利福平和鏈黴素的耐藥性分別為72%、49%和37%，而環絲氨酸和乙硫異煙胺的耐藥性僅為1%。由臨床經驗證明，小兒結核病化學療法的效果良好。根據藥物的療效及毒性反應大小，

對抗結核藥物的評價如下：1、一等一級，為異煙肼和利福平；一等二級為鏈黴素，吡嗪醯胺，乙硫異煙胺和乙胺丁醇。2、二等：為環絲氨酸、卡那黴素、卷鬚黴素、對氨基水楊酸鈉及紫黴素。3、三等為氨硫脲。

自1999年以來用於治療結核病的臨床報道很少。較多的是有關恐懼症方面的報道。2006年日本大阪一肺結核研究部門報道，懷孕期的婦女用二線葯環絲氨酸、乙胺丁醇，吡嗪醯胺等治療耐多葯結核病（MDR-TB）療效顯著，新生嬰兒健康。2006年西班牙首都一醫院採用左氧氟沙星和環絲氨酸用於17例非感染艾滋病毒的多重抗藥性結核病患者(68%)經過24個月的跟進治療后可以治癒，無複發或死亡事件發生。伊朗肺結核傳染病研究部門2005年報道在治療MDR-TB方面使用環絲氨酸可以達到治癒的效果。

2005年數據統計當年全球因感染肺結核死亡的人數達1600萬，而同期的肺結核患者達900萬。中國衛生部統計，其中2/3的新發病例發生在中國、印度和俄羅斯。中國佔有全球所有結核病例中的1/3以上，每年死於該病的人數高達13萬，為僅次於印度的結核病第二大高發國。結核病是中國農村因病致貧、因病返貧的主要疾病之一，據調查，中國耐葯結核患者數量眾多，初始耐葯率為18.6%，繼發耐葯率高達46%。耐葯結核治療困難，醫療費用是治療一個初治患者的幾倍甚至幾十倍，而且患者易轉為慢性傳染源，長期排菌會感染更多人。但是，目前還沒有特別有效的藥物來治療。總之，根據資料報道中國及世界其他國家情況，基於抗結核一線葯產生耐藥性，而此產品主要用於耐葯結核桿菌的感染，推測此產品市場用量會很大。

該項目的合成工藝為三步，主要是通過酯化、氯代、環合而得環絲氨酸，以L一絲氨酸為起始原料，其收率在50%左右，L一絲氨酸價格為400元每公斤。國外上市環絲氨酸膠囊250mg*14粒的價格為60.99美元，摺合人民幣457.5元；250mg*28粒的價格為118.99美元，摺合人民幣892.5元；每粒約為32元。投資運作本項目，具有廣闊的利潤空間，將為投資生產企業帶來過億的利潤。

目的：研究分光光度法測定環絲氨酸注射液的含量。

方法：基於在硼砂溶液中藥物與2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(DDBQ)生成荷移絡合物。

結果：絡合物的組成比為1∶1，最大吸收波長λmax=340nm，表觀摩爾吸光係數ε=1.73×104L/mol·cm，線性範圍為1～7μg/ml，回收率為99.6%，相對標準偏差在0.98%以內。

在美國兒童和青少年精神病學會第50屆年會上提交的初步結論表明，D-環絲氨酸治療可能改善孤獨症患兒的社交迴避癥狀。

“人們初步感覺D-環絲氨酸對孤獨症的社交迴避有部分作用，我們用對照研究進行了隨訪”，印地安納大學精神病學副教授波西（DavidPosey）說。在這個單盲、為期2周的預試驗中，10名孤獨症患兒每兩周接受一種劑量的D-環絲氨酸，共接受了三種不同劑量。研究者使用臨床總印象量表（CGI）、異常行為目錄（ABC）、社會回應量表和兒童耶魯布朗強迫量表對病人進行了評估。

結果發現，在用最低劑量的D-環絲氨酸時，70%的兒童CGI分“相當改善”或“非常改善”。所有病人的平均最佳劑量為1.8mg/kg/天。50%的病人被認為社會迴避和重複行為持續改善，改善最大的是異常行為目錄中的嗜睡亞表，其癥狀嚴重性降低57%。作者還指出，三種劑量對所有病人的耐受性都很好，但還需要進一步的對照試驗。