血小板聚集抑製劑

申請專利號 CN94192290.1

專利申請日 1994.03.30

名稱 血小板聚集抑製劑

公開（公告）號 CN1124957

公開（公告）日 1996.06.19

類別 化學；冶金

頒證日

優先權 1993.3.31 US 08/041433

申請（專利權） Ｇ·Ｄ·瑟爾公司

地址 美國伊利諾伊州

發明（設計）人 Ｎ·Ａ·阿布德; Ｄ·Ｌ·弗林; Ｒ·Ｂ·加蘭; Ｌ·Ａ·施列茲曼; Ｋ·威廉斯; Ｊ·Ａ·扎布洛基; Ｓ·Ｌ·霍克曼

國際申請 PCT.US94/03259 94.3.30

國際公布 WO94.22820 英 94.10.13

進入國家日期 1995.11.28

專利代理機構 中國專利代理(香港)有限公司

代理人 孟八一; 王其灝

摘要

本發明涉及用於抑制血小板聚集的具有如下通式的化合物或其可藥用鹽：$本發明還涉及這些苯基脒衍生物的藥物組合物以及通過施用這些化合物和組合物抑制哺乳動物血小板聚集的方法。

主權項

下式化合物或其可用藥鹽，＊＊＊其中：Ｚ↓［１］和Ｚ↓［２］獨立選自氫、１－６個碳原子的烷基、羥基、鹵代和１－６個碳原子的烷氧基；Ｒ↓［１］選自氫、１－６個碳原子的低級烷基、２－６個碳原子的低級鏈烯基、２－６個碳原子的低級炔基、烷氧羰氧烷基、３－６個碳原子的環烷基和芳基，它們可被羥基、１－６個碳原子的低級烷氧基、１－６個碳原子的低級烷基、鹵代、硝基、氨基、醯氧基、苯基或萘基任意取代；Ｒ↓［２］選自氫，１－６個碳原子的低級烷基，２－６個碳原子的低級鏈烯基，２－６個碳原子的低級炔基，環烷基，芳基，單環、雙環或三環雜環基團其中的１－３個雜原子獨立選自氧、氮或硫，並且所述雜環基團被一個或多個取代基任意取代，取代基選自羥基、１－６個碳原子的低級烷氧基、１－６個碳原子的低級烷基、鹵代、硝基、氰基、疊氮基、脲基、取代的脲基、羧基、羰基衍生基團、三氟甲基、醯氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、氨基、烷基氨基、三烷基甲硅烷基、氨基磺醯基、二烷基氨基、鏈烷醯氨基、芳醯基氨基、苯基和萘基；Ｒ ↓［３］選自氫、１－６個碳原子的烷基、１－６碳原子的烷氧基、鹵代、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、醯氨基、烷基磺醯基氨基和芳基磺醯基氨基、羥基、烷氧羰基和烷氧羰基烷基；Ｘ選自：＊＊＊和＊＊＊ｍ為１－４的整數；ｎ為０－４的整數；以及ｐ為０或１，其中ｎ和ｐ不均為０。

【摘要】：血小板功能異常和動脈血栓性栓塞、冠心病、心肌梗塞及高血壓病等關係密切。血小板具有粘附、聚集及釋放反應功能，血小板聚集抑製劑的臨床應用有其特殊實用價值。

【關鍵詞】：血小板聚集 抑製劑 前列環素 血栓素A_

【簡介】：

血小板在動脈血栓性栓塞、冠心病、腦血管病及高血壓病等的發病機理中起著重要作用，臨床工作中採用血小板聚集抑制荊(platelet ag琶re‘-ation in五ibitors)來治療和予防血栓栓塞性疾病

血小板聚集抑製劑類藥物會增加腦出血的風險

腦出血，俗稱腦溢血，屬於“腦中風”的一種，是中老年高血壓患者一種常見的嚴重腦部併發症。腦出血是指非外傷性腦實質內血管破裂引起的出血，最常見的病因是高血壓、腦動脈硬化、顱內血管畸形等，常因用力、情緒激動等因素誘發，故大多在活動中突然發病，臨床上腦出血發病十分迅速，主要表現為意識障礙、肢體偏癱、失語等神經系統的損害。它起病急驟、病情兇險、死亡率非常高，是目前中老年人致死性疾病之一。

荷蘭研究人員13日在美國《神經病學文獻》網路版上發表報告說，服用阿司匹林、卡巴匹林鈣等血小板聚集抑製劑類藥物可能會增加老年人腦微出血的風險。

腦微出血常見於老年人，由腦內微小血管病變所致，是澱粉樣血管病和高血壓血管病的預警信號。

荷蘭鹿特丹伊拉斯漠斯大學醫學中心的研究人員對1062名平均年齡69.6歲的老年人進行了調查，以研究腦微出血與服用抗血栓藥物之間的關係。在被調查者中，有363人日常服用抗血栓藥物，其中245人服用阿司匹林或卡巴匹林鈣等血小板聚集抑製劑類藥物。

研究人員發現，與未服用抗血栓藥物的老年人相比，服用阿司匹林或卡巴匹林鈣的老年人在接受核磁共振成像檢測時，腦部出現可見微出血的狀況更普遍，而且服用這些藥物的劑量越大，腦微出血的可見程度越高。此次調查還發現，服用阿司匹林的老年人，其腦額葉出現微出血的情況比服用卡巴匹林鈣者還要普遍。但研究人員此次未發現服用其他類型的抗血栓藥物與腦微出血之間存在關聯。

負責這項研究的專家認為，對可能患心臟病和中風的人群來說，抗血栓藥物利大於弊，但對一些特殊人群而言，例如出現腦澱粉樣血管病癥狀的人群，一些抗血栓藥物的弊端可能會比較顯著。

阿司匹林和卡巴匹林鈣都具有清熱、鎮痛、抗炎及抑制血小板聚集作用，常被用作抗血栓藥物。

聚集和血栓形成。GP11VMa受體識別結合的是Faa一鏈第95－97和572szs位精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸（Ary－Gly－Asp，即RGD）肽段，人工合成的含RGD聯如RGDS可阻斷GPfib／皿a與Fg等結合，從而抑制血小板聚集和血栓形成’‘”’。但是，RGDS在體內易被代謝和排泄，作用半衰期短。為了尋找活性高、作用時間長的RGD聯類抗血小板聚集藥物，我們用液相法合成了RGD勝的苯乙胺衍生物Ac－Arg－G燈一AsP－NHCH。OH。Ph（I），並用人富血小板血漿初步評價了其抗聚集活性。合成路線採用N，：V’一二環乙基碳二亞胺八一羥基苯驕三氮睦（DCC／hobt）作為縮合劑的逐步接肽策略。氨基酸的a一氨基用叔丁氧進基（B0c）保護，接肽前用4M叫兒HC＊二氧六環處理30min脫除，AsP側鏈按基成茉酯保護，Arg側鍵肥基用對甲苯橫卧基（rOS）保護，接肽完成後先脫去a－BOC基後進行N一端乙酸化，最後用液態HF在苯甲醚（Ph0Me）存在下一併脫除TOS和BZI基，經純化得目標肽I