高居簡，字仲略，世本番禺人。以父任為入內黃門。護作溫成原廟奉神物，以精辦稱，超轉殿頭，領后苑事。坐奉使梓夔路多佔驛兵，降高品。歷領龍圖、天章、寶文閣、內東門司，幹當御葯院。
神宗即位，御史張唐英言其資性憸巧，善迎合取容。中丞
司馬光亦言其“久處近職，罪惡已多。祖宗舊制，幹當御葯院官至內殿崇班以上，即須出外。今陛下獨留四人，中外以此竊議。況居簡頃在先朝，依憑城社，物論切齒。及陛下繼統，乃復先自結納，使寵信之恩過於先帝。願明治其罪，以解天下之惑”。於是罷為供備庫使。稍遷帶御器械，進內侍押班。以文思使領
忠州刺史。卒，贈
耀州觀察使。
居簡聞外廷議論，必以入告，省中目為“高直奏”。
仁宗時，嘗使
南海，遇廣州火，救者不力，居簡督眾護軍資甲仗二庫，賴以獲全。事聞，詔褒之。