腫瘤分子靶向治療
腫瘤分子靶向治療
分子靶向治療其內涵豐富。簡而言之，就是依據已知腫瘤發生中涉及的異常分子和基因，設計和研製針對特定分子和基因靶點的藥物，選擇性殺傷腫瘤細胞。這是腫瘤治療從宏觀到微觀的一次飛躍。通俗來說，靶向治療就像一把“神奇的手槍”，精確地瞄準各個靶點，這一個個靶點即細胞發生惡變的多個環節。瞄準后能夠擊中靶心，準確地消滅腫瘤細胞，提高治療的效果。而分子靶向治療是腫瘤靶向治療中特異性最高的一種，具有很好的分子和細胞選擇性，其優越性是具有高度的選擇性，能夠減少對正常組織的損傷，不良反應也遠遠小於傳統的化學治療和放射治療，可以說是“高效低毒”。分子靶向治療其內涵豐富。簡而言之，就是依據已知腫瘤發生中涉及的異常分子和基因，設計和研製針對特定分子和基因靶點的藥物，選擇性殺傷腫瘤細胞。這是腫瘤治療從宏觀到微觀的一次飛躍。通俗來說，靶向治療就像一把“神奇的手槍”，精確地瞄準各個靶點，這一個個靶點即細胞發生惡變的多個環節。瞄準后能夠擊中靶心，準確地消滅腫瘤細胞，提高治療的效果。而分子靶向治療是腫瘤靶向治療中特異性最高的一種，具有很好的分子和細胞選擇性，其優越性是具有高度的選擇性，能夠減少對正常組織的損傷，不良反應也遠遠小於傳統的化學治療和放射治療，可以說是“高效低毒”。
● 目前研製出的分子靶向藥物主要有兩大類：
● 1.大分子物質
● 主要是一些單克隆抗體，如美羅華（利妥昔單抗）、赫賽汀（曲妥珠單抗）、愛必妥（西妥昔單抗）和安維汀（貝伐單抗）等，這些藥物大多通過靜脈給葯。單克隆抗體類藥物的優勢為靶向性強、半衰期長等。
● 2.小分子抑制物
● 如較為聞名的易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列衛（伊馬替尼）、索坦（舒尼替尼）等。與單克隆抗體等大分子藥物相比，小分子抑制物的優點在於分子量小、可口服給葯、易於化學合成；缺點為半衰期較短，因此要每天服用。
● 現在應用較為廣泛的分子靶向藥物主要有抗表皮生長因子受體（EGFR）為靶點和抗腫瘤血管生成為靶點的相關藥物，在多種腫瘤的治療中均顯示出較高的療效，突出表現在治療肺癌、乳腺癌和結直腸癌這三大高發腫瘤領域。
● 1.單獨應用
● 一般來說，靶向藥物單獨治療時的客觀療效有限，但在有些腫瘤的治療上有新突破。如格列衛用於治療胃腸道間皮瘤、多吉美用於治療腎細胞癌等。
● 2.與化、放療聯合應用
● 當靶向藥物在與化、放療聯合使用時在提高腫瘤治療的客觀療效，延長生存期方面的效果令人興奮和鼓舞。往往多次化療后，腫瘤控制不佳，聯合靶向藥物后能部分解決耐葯問題，提高療效。即使在初始化療中，化療與靶向藥物聯合也體現出優勢。
● 肺癌的FLEX試驗和ECOG4599試驗就證明了將分子靶向藥物與化療聯合的療效。ECOG4599試驗由於貝伐單抗的加入，將總體生存期延長了2.3個月，FLEX試驗將總生存期延長了1.2個月，且降低了13%的死亡風險。不同靶向藥物聯合使用時，表現出強大的抗腫瘤療效，其作用往往表現為“1+1＞2”。
● 3.轉移性腫瘤的應用
● 目前分子靶向藥物主要用於轉移性腫瘤的治療。當最初的化療方案失效以後，分子靶向治療往往是一個不錯的選擇。從小分子抑制物治療化療失敗后的非小細胞肺癌的多項研究表明，小分子抑制物二線治療非小細胞肺癌的療效與化療相當。但經歷初始4～6次化療后，患者往往體質大不如前。使用小分子抑制物耐受性較好，而且只需口服，服用方便，提高了生活質量。
● （1）非小細胞肺癌：著名的IPASS研究則是把小分子抑制物在非小細胞肺癌的治療地位提到了一線治療水平。該研究中採用的小分子抑制物易瑞沙（吉非替尼），被稱為“上帝給東方人的禮物”。該研究也被認為是肺癌靶向治療的里程碑。結果表明，在有EGFR突變的患者中一線使用小分子靶向藥物吉非替尼治療的有效率較化療者高（71.2%：47.3%），死亡風險或疾病進展降低了26%。EGFR突變患者是吉非替尼治療最大獲益人群，這再一次證明了分子靶向治療的優越性。
● （2）乳腺癌：①赫賽汀：乳腺癌的分子靶向治療的代表藥物是赫賽汀（曲妥珠單抗）。目前至少在6項大型臨床研究中，有超過15000例HER-2陽性的可手術乳腺癌患者證實了曲妥珠單克隆抗體可以顯著提高患者的總生存率。曲妥珠單克隆抗體於化療藥物聯合時有效率可達30%～60%。②貝伐單抗：另一治療乳腺癌的代表靶向藥物為貝伐單抗，其主要靶點為血管生成。其與化療聯合治療轉移性乳腺癌可使患者出現腫瘤進展的時間延長近一倍，疾病進展風險降低52%，提高28%的客觀有效率，一年生存率也是顯著提高。
● （3）其他：靶向藥物在轉移性結直腸癌中聯合化療同樣顯示出生存率的提高，在胃腸道間質瘤、腎細胞癌、肝細胞癌等多種惡性腫瘤中均表現出良好的療效。
● 4.分子靶向藥物的缺點
● （1）不良反應：分子靶向藥物也具有自身的局限性。首先，其本質也是藥物，因此也存在不良反應，各類藥物出現不良反應的類型不同。只不過總體來說比傳統的化療藥物要輕。
● （2）影響免疫功能：有些靶向藥物對於機體免疫功能有一定影響，如美羅華（利妥昔單抗）治療B細胞淋巴瘤時出現過較為嚴重的低蛋白血症和肺部感染，可能與同時殺滅了正常的免疫細胞有關。另有報道格列衛（伊馬替尼）也有較明顯的免疫抑制作用，在用藥過程中需要注意監測。
● （3）耐藥性：分子靶向藥物也會出現耐藥性，其機制與傳統化療不同，具體機制仍在進一步研究中，尚無明確的結論。
● （4）費用昂貴：分子靶向藥物的費用相對昂貴，同時某些藥物使用前需進行相關基因的檢測，費用較高；許多藥物需要長時間使用。
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