生物類似葯

對於生物類似葯(biosimilar)的定義，各國並無統一的、標準的定義和看法。在我國，biosimilar至今仍有多種譯法，除了生物類似葯外，還有生物仿製葯、生物類似物等。2015年3月，CFDA在其發布的《生物類似葯研發與評價技術指導原則(試行)》文件中首次將biosimilar稱為“生物類似葯”。

生物類似葯，也被稱為生物仿製葯，是與已批准的生物原研葯相似的一種生物葯（包括疫苗、血液及血液成分、體細胞、基因治療、組織和重組治療性蛋白等）。

另外，從國際上看，對生物類似葯的定義，主要來自如下3個最為重要和有影響力的機構組織。

世衛組織(WHO)：“A biotherapeutic product which is similar in terms of quality,safety and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic product.”（試譯：與一種已經批准的參比生物治療產品在質量、安全性和效力方面均相似的生物治療產品。）

歐盟EMA：“A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine(the‘reference medicine’).When approved,a biosimilar’s variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness.”（試譯：與已經存在的生物葯(即：參比葯)類似的生物葯。在批準時，該生物類似葯自身的可變性以及與參比葯的任何不同之處均應被證明不影響仿製葯的安全性和有效性。）

美國FDA：“A biological product that is highly similar to a U.S.licensed reference biological product not with standing minor differences in clinically inactive components,and for which there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety,purity and potency of the product.”（試譯：與一種美國批准的參比生物產品高度相似，儘管無活性組分有小的差異；在臨床上和參比生物產品相比在安全性、純度與效力方面沒有顯著差異。）

儘管上述三種定義不盡相同，卻是大同小異，並且都強調生物類似葯安全性的重要性。這個安全性主要是指病人或健康受試者身上的臨床安全表現，這也決定了生物類似葯必須要有臨床試驗來證明與參比原研生物葯相比有相似的安全性(當然還必須包括有效性等)。

在過去的十幾年中，生物技術和製藥企業給全球市場帶來了一種新的治療–生物類似葯（從歐盟到印度到韓國到美國），為一些最昂貴的藥品節約了成本。即使在2016年，距各企業開始尋求開發生物類似葯已經過去了幾十年，生物類似葯仍然只是剛剛開始被廣泛採用。

要想了解生物類似葯和化學仿製葯的差異，首先需要弄清楚原研生物葯和化學葯的差別。小分子化學葯通常是化學合成的，而大分子生物葯則通常是生物合成的。源頭的不同就直接造成兩者在結構、成分、生產方法和設備、知識產權、配方、保存方法、劑量、監管方式以及銷售方式均有不同。

與合成的小分子化學葯相比，生物葯在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗體葯分子量高達15萬道爾頓，而化學葯通常不到1000道爾頓。有報道將小分子化學葯的大小比作一輛自行車，而生物葯的個頭則相當於一架飛機，其實兩者的區別不僅僅是分子大小的差別。更重要的是，生物葯的分子結構要遠比化學葯複雜。

我國生物類似葯市場規模不大，而品種研發卻扎推呢，主要原因有三。

1、生物類似藥專利到期。根據目前改革的醫藥政策，國家積極倡導仿製葯的研發，尤其即將或者已經到期的專利葯、進口葯。審批也會優先。

2、市場對生物葯的需求。我國生物類似葯規模雖小，在保證生物葯治療、安全、有效性的前提下，不但可以降低生物葯的價格，更能滿足百姓用藥需求。

3、新葯開發成本日益升高。新葯的研發成本也是促使生物類似葯研發扎推的一個重要因素。

1.高效表達細胞株的構建。

2.大規模、商業化的培養和純化工藝。

3.質量分析評價技術。

4.相似葯的一致性評價，如何做到相似。

5.合理的質量評價標準。

6.穩定、可控的生產工藝。

由於生物葯具有更大的分子量和複雜的結構，生物葯的表徵面臨很大挑戰。但由於上述特點，即使目前全世界最先進的儀器設備全用上，也不可能將生物葯的結構等特性完全表徵清楚。這些特點也註定生物類似葯不可能完全和原研葯一模一樣，即使是同一家公司生產的同一種生物葯，不同批次也會有差異。即使是同一批次，在儲存、流通的過程中，生物葯(尤其是蛋白類藥物)的結構和活性也不可避免地會有所變化。

對於生物類似葯生產商而言，由於知識產權保護等多種原因，原研葯公司所採用的生產工藝甚至是所採用的細胞系都會不清楚，這就更導致生物類似葯與原研葯不會一樣。另外，對於生物葯而言，其生產及流通過程更加複雜，要求也更高，有許多步驟，細胞培養的條件(溫度和營養)、產品的加工、純化、儲存和包裝等各個環節都會影響產品的生產，整個過程中的微小差別都可能會對最終產品的質量、純度、生物特性以及臨床效果產生較大影響。正由於上述種種原因，雖然化學仿製葯的英文是generic drug,但是生物類似葯並非是biogeneric,而是biosimilar,因為生物類似葯只可能與原研葯“相似”(similar),絕不可能一樣。

總的來說，生物葯的生產對於其生產條件的要求遠比化學葯苛刻，當然生產成本也更高，而且生物葯的臨床前和臨床階段的研發成本也更高。

新出台的指導原則代表了我國在推動生物類似葯研發上的顯著進展。在中國，患者有望能夠獲得更多的經濟實惠的生物製藥。在生物類似葯法規建立的初期階段，這部指導原則給生物製藥公司提供了一個很好的起點，幫助它們取捨中國的生物類似葯審批流程或國外審批流程。

國家食品藥品監督管理總局（CFDA）藥品審評中心（CDE）於2015年2月28日發布《生物類似葯研發與評價技術指導原則（試行）》（以下簡稱“指導原則”）。此份業界翹首以盼多時的指導原則確定了生物類似葯的監管框架，旨在通過提高創新藥物的可及性與可負擔性，滿足中國市場對生物製藥的臨床需求。

此次新發布的指導原則對生物類似葯及其參照葯（原研葯）的定義作了界定，規定了技術審查的基本原則、比對標準和適應症外推的條件。根據該指導原則，生物類似葯候選藥物原則上須與參照葯具有相同的氨基酸序列。

與美國和歐盟的監管當局相似，我國CDE也希望製藥公司提交生物類似葯的詳細結構和功能特性，以便與參照葯進行比較。另外，CDE還採取了與發達國家相似的漸進式方法，通過比較藥理學數據、非臨床研究和臨床研究以評價相似性。

儘管該指導原則與美國和歐盟的相關法規在技術審查原則上有不少相似，但它們之間還是存在著顯著的差異。

首先，在中國，生物類似葯並未被給予一個獨立的簡化審批通道，而是與創新生物製藥採取同樣的審批途徑。

其次，CDE不接受國外監管機構批准的創新生物製藥作為參照葯。在生物類似葯研發的早期，參照葯可為未被CFDA批准的產品；但當進行臨床試驗比對時，參照葯必須已獲得CFDA批准。

最後，在中國，首個上市的生物類似葯不享有排他保護權。上述差異將在下文中詳細闡述。

監管體系

該指導原則乃一獨立技術指南，而非依據其他任何現行上位法律（如《藥品管理法》）或者法規（如《藥品註冊管理辦法》）而制定。作為技術指南，在缺乏明確立法授權的情況下，仍不能解決生物類似葯管理的一些基本問題，比如與參照葯的可替換性，生物類似葯的命名規則及標籤要求。這些問題都需要頒布相應的法律或法規予以解決。此外，CDE亦未發布該指導原則的細化操作辦法，對生物類似葯開發的各個階段或產品分類給予管理。

相比之下，美國FDA和歐盟EMA都就生物類似葯出台了相關的法律、法規和技術指南。技術指南文件就每一主要產品分類和生物類似葯研發的每一階段作出規定。在美國，2009年頒布的《生物製品價格競爭和創新法》（BPCI Act）和2010年頒布的《患者保護與平價醫療法案》（Patient Protection and Affordable Care Act）規定了生物類似葯的簡化審批流程（abbreviated licensure pathway）。

從2012至2015年，FDA共出台了7部指南（包括草案和最終稿）以執行上述立法，涵蓋了證明相似性時的科學和質量考慮及部分程序性問題，如排他保護權等。

審批流程

除了建立一套有別於創新生物製藥的技術評價原則外，由於未獲得立法授權，該指導原則並未就生物類似葯的上市審批申請專門創建一個獨立的審批流程。

生物類似葯基本上與創新生物製藥走同樣的審批流程，僅對其所需之數據要求不同。若欲將藥物作為生物類似葯予以審批，企業須在提交IND和NDA申請時予以標註。

在歐盟和美國，生物類似葯享有簡化審批流程。比如，在美國，《生物製品價格競爭和創新法》基於《公共衛生服務法》（Public Health Service Act）第351（k）條給予生物類似葯簡化審批流程。生物類似葯可根據“美國FDA先前就參照葯作出的安全、純凈及有效的結論與決定的公開信息以證明其安全性與有效性，而無須提供完整的具體產品、非臨床和臨床數據”。

生物類似葯審批流程下實際所需的審批時間要遠遠短於創新型生物製藥。2014年7月，諾華公司遞交了Zarxio的351（k）申請，證明Zarxio與安進公司的Neupogen具備相似性。在收到諾華公司申請的9個月後，FDA即批准了Zarxio，使該葯成為美國首個獲得批准使用的生物類似葯。

參照葯選擇

在中國，藥學和臨床前研究使用的參照葯可以是在中國或者其他國家獲批的產品。但是，當臨床研究比對開始時，參照葯就必須是當時已在中國獲批的產品。參照葯在絕大多數情況下應為原研葯。被批准的生物類似葯本身不可作為參照葯。

根據美國和歐盟的法規，只要參照葯與在歐盟或美國獲批的藥物之間透過橋接試驗證明具有可比性，那麼在歐盟或美國以外其他地區獲批的藥物亦可作為參照葯。須注意的是，在歐洲，如選擇海外獲批的藥物作為參照物，其只有經與EMA執行同樣的科學和監管標準的監管機構審批后，才可作為參照葯。

安全性和有效性研究要求

在藥理學分析比對中未發現顯著差異的情況下，CDE的指導原則允許降低臨床前試驗和臨床試驗數據的要求。這可以通過在生產過程、物理和化學特性、療效、純度等方面建立相似性予以證明。但是，該指導原則並未明確，在患者身上開展的葯代/藥效和免疫原性對比研究能證明其間具有高度相似性時，是否還需要開展大規模的驗證性臨床研究。

與此相反，EMA的指導原則提供了一個基於風險的方法。研究的內容取決於產品的複雜性、質量參數所反應的固有特性和適應症間的作用模式。

EMA更新了生物類似葯的總體性指導原則，該原則於2015年4月30日生效。其特別規定了基於葯代比對研究和支持性藥效數據，批准生物類似葯的可能性，而無需療效比對研究。

排他保護

與小分子仿製葯相同，首個上市的生物類似葯在中國也不享有排他保護。因此，首個獲批的生物類似葯在市場准入上並無額外的競爭優勢。

在美國，與參照葯在所有適應症上都具有可替換性的首個上市的生物類似葯享有為期一年的排他保護期。在這段時間內，其他生物類似葯將不被視為與參照葯具可替換性。

另外，中國對於首次獲批的原創葯的排他保護期也相對較短，只有一個最長達5年的“新葯監測期”的保護，而且該保護僅針對於本土生產的新葯。在中國，生物類似葯的市場准入主要受限於專利保護。在美國和歐洲，參照葯批准后10年甚至更長時間內，生物類似葯都不會獲批。這一排他保護期的賦予可平衡創新性生物製藥生產企業和生物類似葯生產企業間的利益。

可替換性

“可替換性”通常是指，一個生物類似葯在任何特定的患者身上都能產生與參照葯相同的臨床效果，且生物類似葯和參照葯間的替換不會造成安全性風險增加或者療效減弱。

CDE的指導原則並未提及可替換性這一概念，而EMA則將該問題留待歐盟各成員國監管部門自行決定。在美國，如果一個生物類似葯被視為可替換的，那麼藥師就可用這個生物類似葯替換掉參照葯，而無需醫療機構或醫生的指定處方。如果這個生物類似葯是不可替換的，那麼醫療機構就必須在處方上特別註明生物類似葯的名稱，以便藥師配發生物類似葯。

這部新出台的指導原則代表了我國在推動生物類似葯研發上的顯著進展。在中國，患者有望能夠獲得更多的經濟實惠的生物葯。在生物類似葯法規建立的初期階段，這部指導原則給生物製藥公司提供了一個很好的起點，幫助它們取捨中國的生物類似葯審批流程或國外審批流程。

1、接受生物類似葯還需要一定的時間。根據調差顯示：美國只有一半的醫生表示，未來三年內可能會考慮向患者開生物類似葯處方，

2、生物類似葯成本高，降價空間有限。生物類似葯的開發生產成本要比化學仿製葯高，監管越嚴也就意味著成本會更高，而美國這樣的生物類似葯主流市場上成本只比原研葯低20%-30%。

3、生物原研藥廠家會想方設法阻礙生物類似葯進入市場。被仿製的原研生物葯都是各大公司的“搖錢樹”，當然不會坐以待斃，會採用多種措施阻礙生物類似葯蠶食自己的市場。

為指導和規範生物類似葯的研發與評價工作，推動生物醫藥行業健康發展，日前，國家食品藥品監督管理總局發布《生物類似葯研發與評價技術指導原則（試行）》，對生物類似葯的申報程序、註冊類別和申報資料等相關註冊要求進行了規範。