溶血尿毒症綜合征

兒童發生溶血尿毒症綜合征的幾率高於成人。該綜合征起病時可表現為胃腸炎、腹瀉或上呼吸道感染癥狀。急性期標誌性的癥狀包括紫癜性皮疹、易激惹、嗜睡，之後出現少尿；再然後會出現脾大、輕度黃疸、肝大、肺水腫以及腎衰竭，部分病人會出現驚厥。對於輕症患者，急性期可能會持續1~2周，而重症患者則會持續很長時間。治療方面主要針對貧血和腎衰竭。使用抗生素不僅是無效的，而且還可能減慢腸蠕動而增加毒素的吸收，從而可能加重病情。患溶血尿毒症綜合征的患者通常都能夠完全恢復，但約5%的患者會死於該病，10%的患者可能發展成為終末期腎病而需要終身透析治療。

HUS病因至今不明，細菌、病毒和立克體感染后均可發生。目前已知多種因素與HUS的發生有關

1.遺傳因素

HUS通過常染色體隱性或常染色體顯性遺傳方式遺傳，常染色體隱性遺傳在同一家族的兄弟姐妹間發病間期可達1年以上，兒童受累機會高於新生兒及成人，預后較差，死亡率接近65%。大多數常染色體顯性遺傳HUS患者為成人發病，可反覆發作，預后較差。

2.感染

(1)細菌：分泌Shiga毒素的大腸埃希桿菌感染，導致Shiga毒素相關性HUS(Shiga toxin as-sociated HUS，Stx HUS)佔75%，是最常見的類型。分泌Stx的大腸埃希桿菌(STEC)可分泌Stx1，Stx2及其衍生物。志賀痢疾桿菌、沙門菌、假單胞菌屬感染也與HUS發病有關。肺炎鏈球菌等細菌能使紅細胞表面的T-F抗原與自身的T-F抗體反應，造成血細胞凝集而誘發HUS。

(2)病毒：現已分離出多種可能與本病相關的病毒，某些病毒感染后HUS的發病率高。常見者為柯薩奇病毒、ECHO病毒、流感病毒、EB病毒、黏液病毒、蟲媒病毒、水痘病毒、傳染性單核細胞增多症病毒等。

(3)其他：立克次體和支原體感染與HUS有關也有報道。

3.癌症伴隨HUS 某些腫瘤如胃癌、前列腺癌。在用絲裂黴素C治療腺癌時尤易發生，發生率為4%，一般用藥6～12個月後發病，常伴有急性呼吸窘迫綜合征，預后差，病死率高達70%。此外，長春鹼、順鉑、博來黴素、5-氟尿嘧啶、爭光黴素等均可誘發HUS。

4.藥物或某些化學物質 除一些抗腫瘤藥物外，避孕藥或其他含雌激素的藥物、青霉素、氨苄西林、免疫抑製劑、環孢素、奎寧、可卡因等可誘發HUS。食用了變質的食物，食物內某種毒素可直接或間接造成內皮細胞損傷。

5.其他因素 成人HUS也常見於急進性高血壓、風濕性疾病、骨髓移植或腎移植后、內分泌代謝異常如前列環素不足、α-生育酚不足、維生素B12代謝異常等均可為本病的誘發因素。

1.血管內皮損傷致腎內微血管性溶血及血管內凝血　血管內皮損傷是所有HUS發病機制的中心環節，也是始動環節。內皮細胞損傷可通過炎症和非炎症兩條途徑，STEC來源的脂多糖(LPS)可激活白細胞，激活中性粒細胞釋放TNFα、IL-1、內彈力酶及氧自由基，刺激細胞因子TNFα、IL-1的合成，LPS和細胞因子具有協同作用，可損傷內皮細胞。TNFα或LPS均可刺激接觸Stx的內皮細胞凋亡，引起血管內皮細胞損傷。各種原因所致腎臟毛細血管內皮細胞的損傷，引起纖維蛋白沉積。內皮細胞損傷表現為細胞腫脹、脫落。內皮細胞損傷后，基底膜暴露，激活血小板和導致局部血管內血栓形成。一方面因為紅細胞及血小板受到機械性損傷，造成微血管病性溶血性貧血和血小板減少。另一方面由於微血管病和內皮細胞的腫脹，在受損部位血小板黏附、聚集，形成血栓，引起腎內微血管的血栓栓塞，導致腎小球濾過率急劇下降。重症可發生腎皮質壞死，最終發生急性腎功能衰竭。

2.Stx對腎小管上皮細胞的損傷作用 產生Stx的大腸埃希桿菌感染后，Stx進入血循環，與腎內皮細胞糖脂受體糖鞘脂受體結合，抑制內皮細胞蛋白合成，引起細胞壞死或凋亡，急性小管間質損傷可導致急性腎功能衰竭。

3.細菌毒素與神經氨酸酶直接損傷上皮細胞 細菌內毒素可使細胞因子釋放介導內皮細胞損傷，激活巨噬細胞使活性氧化代謝產物增加，激活中性粒細胞，增加細胞表面受體表達，促進白細胞聚集，致中性粒細胞介導的細胞損傷，此外還能激活補體與血小板活化因子而參與發病。

神經氨酸酶為一種有害因子，可損傷腎小球毛細血管內皮細胞而致病。肺炎雙球菌也能產生此酶。

4.血凝及纖溶異常 HUS時血栓素(TXA2)與血小板活化因子(PAF)等和前列環素(PGI2)之間的平衡遭破壞。HUS時受損的血管內皮細胞不能產生PGI2，內皮細胞產生PGI2的促進因子亦減少，PGI2降解加速，消耗增加。PGI2減少使血小板聚積、粘連作用加強，有利於血小板在受損的腎小球毛細血管壁沉積而發病。腎臟產生的PAF可促使血小板持續活化和血小板在腎小球毛細血管內沉積，促使血小板聚集與形成血栓，導致腎功能急劇惡化。血管內皮產生的纖維蛋白溶酶原活化因子減少，也容易形成血栓。血管內皮產生的巨大分子血管性血友病因子(VWF)多聚體促進血小板與受傷的血管壁黏附，促進血栓形成。

近來經研究認為下述因素最終導致凝血功能亢進、血小板黏附和聚集功能增強，而纖溶活性低下：

(1)炎症介質：特別是TNFα、IL-6、IL-8，參與內皮細胞損傷及活化。

(2)血小板及凝血過程的激活。

(3)內皮細胞PGI產生減少。

(4)內皮細胞內皮素-內皮舒張因子失平衡。

(5)脂質過氧化物。

(6)循環免疫複合物及抗內皮細胞抗體。

5.免疫機制 HUS的發病可能與免疫有關。HUS發病前大部分病例有呼吸道或胃腸道感染，符合抗原-抗體反應的發病過程。部分患者於發病初期有IgA、IgM升高，C3下降。腎組織免疫熒光檢查可見IgM、C3、C1q、備解素及纖維蛋白原的沉積。

6.妊娠易致HUS的機制 孕婦血循環中的纖維蛋白原、第Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ凝血因子均有不同程度的升高，同時纖溶能力降低，妊娠的某些合併症(流產、胎盤早剝、子癇等)由於胎盤釋放出的凝血致活酶(thromboplastin)可導致凝血機制活化，更易促發孕婦在原有的高凝狀態下血管內凝血，在腎內形成微血栓而致病。

7.病理 嚴重受累的腎小球有充血、梗死，毛細血管內可見透明血栓。病變較輕者，毛細血管壁增厚，有嗜酸性、糖原染色呈弱陽性的透明物質沉積在內皮細胞與基底膜之間，系膜細胞增生也較明顯。電子顯微鏡下，內皮細胞損傷主要見於腎小球毛細血管和腎小動脈。顆粒狀或纖維狀電子緻密物存在於內皮細胞及其與基底膜間的空隙。腎小球毛細血管內有大量血小板。毛細血管、內皮下和系膜有纖維素沉積。

受累的進球小動脈和葉間動脈壁發生纖維素樣壞死，可以見到內皮細胞的剝離，血栓內的纖維蛋白間的腔隙較腎小球毛細血管內形成的腔隙大。有小的動脈瘤形成，尤其在進球小動脈。腎皮質壞死可呈灶性，或累及全部。

HUS在任何年齡均可罹病，但主要發生在幼兒及兒童。性別無明顯差異，但成人以女性為多。可能與妊娠易發生HUS有關。農村較城市多見。通常呈散發性，一年四季均有發病，但以晚春及初夏為高峰。病情輕重不一，且有不同的變異性。

1.前驅癥狀 典型者有前驅癥狀。以胃腸癥狀為主要表現，如食欲不振、嘔吐、腹瀉、腹痛，伴中等度發熱。少數有嚴重血便。1/3小兒有上呼吸道感染癥狀。此期一般1～7天，然後經過1～5天無癥狀期進入急性期。

2.急性期表現 急性期典型所見是溶血性貧血、血小板減少和急性腎功能衰竭。

(1)溶血性貧血：溶血性貧血表現為短期內血色素明顯減少，貧血的程度與急性腎衰的嚴重程度不一致。小兒表現為面色蒼白，黃疸一般不明顯，或僅面部呈檸檬黃色。病初2周內可屢有溶血危象發作，於數小時內血紅蛋白即可下降30～50g/L。檢查末梢血象白細胞及網織紅細胞增高，血塗片可見異形紅細胞及紅細胞碎片，紅細胞可呈三角形、盔甲型、芒刺型。血非結合膽紅素升高。紅細胞壽命縮短，平均為3天。貧血持續1～3周后逐漸恢復。

(2)血小板減少：90%患者有血小板減少，主要由於外周破壞增加所致，血小板存活時間由正常的7～10天縮短為1.5～5天。血小板減少一般持續7～14天，少數恢復較慢。由於血小板減少而有出血傾向，表現為鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀點或小血腫、嘔血、便血、咯血、眼底出血、甚至腦出血。

(3)急性腎功能衰竭：腎損害導致輕重不一的急性腎功能衰竭，輕者僅暫時性尿量減少、輕度腎功能減退，有時稱為實驗室性溶血尿毒綜合征。重者呈少尿型，少尿可持續2天～8周，尿檢查有蛋白、紅、白細胞及管型。與此同時出現其他急性腎衰的癥狀，如氮質血症、高鉀血症、代謝性酸中毒、高血容量、高血壓等。由於溶血大量紅細胞破壞釋出尿酸，故易出現高尿酸血症。一部分病例由於嚴重貧血、少尿、高血壓、電解質紊亂等而誘發充血性心力衰竭、心律失常、心跳驟停而致死。HUS慢性腎功能衰竭的發生率為10%～40%，需長期透析治療以維持生命。

(4)神經系統癥狀：HUS可累及中樞神經系統，部分患者有程度不一的神經精神癥狀，如頭痛、嗜睡、易激惹、肌震顫、驚厥、甚至昏迷。部分病例遺留神經系統後遺症，如行為異常、學習困難，嚴重智力減退，甚至癲癇發作。

(5)其他表現：侵犯心臟者由於心肌內微血管血栓導致心肌壞死，引起心力衰竭、心律失常，重者發生猝死。肺內微血管血栓可導致胸悶、咯血、肺功能不全等表現。

3.變異型HUS

(1)家族性HUS：家族性病例發病除遺傳因素外，可能共同遭受環境中致病因子而發病。

(2)複發或反覆性HUS：複發時很少有典型的前驅癥狀。成年婦女的複發常發生在孕期，病死率高達30%。

(3)產後型HUS：多有流感樣征群、吐瀉、或尿路感染等癥狀，病情重者預后差。

HUS的腎外損害廣泛，有的威脅生命，但隨著治療手段的改進，病死率已降至10%以下，存活者中有持久和嚴重的腎外後遺症者僅約5%。

1.消化系統病 除前邊述及的腸道表現外還可有：①胰腺疾患：胰腺的病理損害也是由血栓性微血管病(TMA)引起。可導致胰腺內、外分泌不足，但有胰腺炎臨床表現者並不多，而4%～15%患者可表現出暫時性或永久性糖尿病。②肝臟疾患：可見肝大和轉氨酶增高，偶爾發生膽汁淤積性黃疸。未見慢性肝損害與肝功衰竭之報道。肝活檢可見小血栓，未發現有肝壞死。③膽囊疾患；可發生膽石症，與快速溶血形成膽紅素鈣鹽結石可能有關。

2.中樞神經系統損害 表現多樣，有易激惹、嗜睡、焦慮，也可有幻覺、妄想，木僵甚至昏迷等不同程度的意識障礙。檢查可見震顫、驚厥、反射亢進、共濟失調、巴氏征(+)及腦神經損害等。腦脊液蛋白定量增高。CT與MRI檢查能確定損害的性質和位置。

3.循環系統損害 可見到心肌炎、心肌梗死、心力衰竭。

4.呼吸系統損害 有肺水腫或出血性浸潤。屍檢能發現肺部微血栓者要比臨床有顯著原發肺損害者人數多。

5.其他 如皮膚淤斑，口唇皰疹也有發生。HUS患兒屍檢中發現腎上腺、甲狀腺、胸腺、淋巴結、膀胱和卵巢的微血管系統有血栓，但尚未見與這些解剖損害相關的器官功能障礙報道。

1.嚴重的溶血性貧血 在數天～數周內可發生反覆的溶血，網織紅細胞增加，髓母紅細胞增加。親血色蛋白減少。

2.Coombs試驗 多為陰性，紅細胞酶活性正常。

3.末梢血塗片 可見到怪異形狀紅細胞、盔形細胞和破碎的紅細胞。

4.血小板減少 常見，持續數天至數周。

5.其他

(1)凝血酶原時原時間：部分患者凝血活酶時間正常或輕度縮短，Ⅴ、Ⅷ因子正常或稍增加；纖維蛋白裂解產物增加，ATⅢ可減少。

(2)血清C3、C4和CH50可下降：C3可沉積在某些病人的腎小球內；血清IgG濃度開始下降，而IgA和IgM增加；在腎小球系膜區常檢出IgM沉積物。纖維蛋白原沉積常見。

(3)尿液檢查：可見蛋白尿、血尿和管型尿和BUN增加。

(4)電解質紊亂，包括血清鈉、碳酸氫鹽和鈣下降，血鉀可高或低。血清膽固醇、三酸甘油酯和磷可增加。

1.腎組織學檢查 HUS的基本病理改變是血栓性微血管病變。腎臟是HUS的主要受累器官，腎組織學檢查可見腎臟呈微血管病變，可累及腎小球及腎間質動脈。腎小球主要病變表現為內皮細胞腫脹，內皮下間隙擴大導致毛細血管壁增厚，管腔變窄。在內皮下可見纖維蛋白及脂質沉積。毛細血管腔內可見紅細胞、血小板及微血栓，系膜區增寬，系膜細胞溶解或呈泡沫樣細胞。部分病例可出現新月體及襻壞死。嚴重者小動脈受累，腎皮質壞死。病變腎小球可呈灶性分佈。此外腎小球可表現有缺血徵象，腎小球GBM增厚、皺縮，腎小球襻塌陷，包囊增厚。腎間質微動脈及小動脈內皮細胞增生，內膜腫脹，管壁壞死，管腔變窄，有些腔內可見血栓。腎小管、間質病變常為中、重度，有的出現腎小管壞死。病程晚期可見小動脈纖維增生，最終導致腎小動脈及腎小球硬化、玻璃樣變、腎小球荒廢、腎小管萎縮及間質纖維化(圖1)。

免疫熒光檢查，絕大多數微血栓內可見纖維蛋白，動脈壁上可有IgM、C3、C1q及備解素沉積。電鏡示腎小球腫脹的內皮細胞可從GBM剝脫，沿內皮細胞側可見新形成的薄層基底膜，內皮下存在細胞顆粒狀電子疏鬆物質，毛細血管腔變窄，可見含脂肪滴的泡沫細胞。系膜基質水腫，甚至溶解。

腎小球及動脈受損的程度及範圍可因不同的病因、病情、病期及發病年齡而各異。有學者將HUS的腎臟病變分為3種類型：

(1)腎小球損傷為主。

(2)血管損傷為主。

(3)腎皮質壞死。

這三種病變也可互相重疊，在同一病例，腎小球病變可與嚴重動脈病變同時存在。兒童患者病變以腎小球為主，血管病變輕微，偶可見內皮下間隙增寬。成人HUS動脈病變較明顯，因此預后不如兒童。

HUS除腎受累外，還可累及中樞神經系統、胃腸道、肺、心臟及其他器官，也會發生微血管栓塞及壞死性病變。

2.常規B超、X線、CT等檢查。

傳統的HUS診斷主要依據臨床，即存在微血管性溶血性貧血、血小板減少及腎臟損害(血尿、蛋白尿及腎功能不全)即可診斷為HUS。但事實上臨床所見HUS變化多、表現不一。文獻報道許多HUS的臨床表現不典型，如貧血及血小板減少可很輕微甚至不出現，也可無腎臟病變臨床表現。因此，對HUS的診斷應從HUS的基本病理改變及病理生理角度去認識，而出現腎臟病改變對HUS的診斷具有決定性的作用。HUS的主要診斷依據是：

1.嚴重溶血性貧血的依據。

2.血小板減少。

3.急性腎功能衰竭，有蛋白尿、紅、白細胞及管型尿等尿檢異常。

4.血塗片有異形紅細胞及紅細胞碎片，凝血異常，凝血酶時時間延長，FDP增高。

5.腎活檢證實為腎臟微血管病、微血管栓塞。

以上各項均有助於HUS的診斷。

應注意與中毒性或缺血性急性腎小管壞死鑒別。兒童與青少年應與過敏性紫癜腎腎炎鑒別，育齡女性應與狼瘡性腎炎鑒別。HUS伴有發熱及中樞神經系統癥狀者注意與血栓性血小板減少性紫癜(TTP)相鑒別，二者臨床上均有微血管性溶血性貧血、血小板減少和腎功能減退，病理上均有微栓塞，但HUS主要發生於小兒，特別是嬰幼兒，微血管病變主要累及腎臟；TTP常侵犯成人，病變以中樞神經系統受累為主。但兩病可有重疊，也有人認為屬同一種疾病的不同表現，統列入血栓性微血管病(TMA)毋需作進一步鑒別。

對於HUS目前尚無特效治療，但加強護理積極防治感染，補充營養，及時有效處理急性腎功能衰竭，積極針對血栓性微血管病的治療，已使本病預后大為改觀。

1.一般治療 加強臨床護理，積極防治感染，注意補充營養，對症支持治療。應充分重視水電解質代謝紊亂的處理。患者由於腹瀉、嘔吐、腹水，應注意補液治療，如有少尿，補液量應限於不顯性失水量加尿量。由於HUS患者存在高分解狀態，所以應重視加強營養支持，避免負氮平衡，宜注意補充碳水化合物和必需氨基酸製劑。HUS時高血壓常見，應積極控制。高血壓除高血容量因素外，還可能有高腎素因素存在。除常規降壓治療外，對頑固性嚴重高血壓可使用硝普鈉、β受體阻滯葯和血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)有較好效果，但使用ACEI時部分患者可發生高鉀血症，此時可改用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥。驚厥可靜脈使用安定或苯妥英鈉，除非癲癇或大腦梗死反覆發作，一般不主張長期使用抗驚厥藥物。

2.針對急性腎功能衰竭的治療 少尿、高鉀血症、容量負荷過重或嚴重的酸中毒HUS患者行透析治療。目前大多數觀點認為HUS透析指征放寬，因為新的血液凈化方式如血漿置換、連續性腎臟替代治療(CRRT)、持續性動靜脈血液濾過(CAVH)和持續性動動脈血液濾過(CAAH)或血液透析，還可清除炎症介質，如TNF、IL-1等。凡少尿、無尿超過2天，血尿素氮及肌酐迅速升高、嚴重代謝性酸中毒、血鉀>6mmol/L、水鈉瀦留保守治療無效者均應儘早開始透析治療，透析治療首選腹膜透析，其能避免全身肝素化使出血加重，對血流動力學、心血管系統影響小，特別適宜於小兒及嬰幼兒。

3.針對血栓性微血管病治療

(1)輸新鮮冰凍血漿及輸血：輸注新鮮冰凍血漿可補充血漿中缺乏的抑制血小板聚集因子，及對PGI2、抗氧化物和抗凝血酶Ⅲ的刺激因子，使病情改善，初始劑量為30～40ml/(kg·d)，以後改為15～20ml/(kg·d)，直至血小板數升高達正常，溶血現象停止。嚴重貧血者，輸新鮮血有助於糾正貧血，改善癥狀。應避免輸血小板，因為輸血小板更加促進廣泛的微血栓形成，可使病情惡化。

(2)血漿置換：上述治療無效者可考慮做血漿置換療法，以去除血漿中合成PGI2的抑制物、炎症介質、細胞因子等。其適應證是：

①成人患者。

②非典型的兒童患者。

③典型的兒童患者中有神經系統癥狀、有嚴重的器官損害、進入無尿期者。

每次置換血漿2000～4000ml，或50ml/kg，開始時每天置換1次，3次或4次后改為隔天1次或每周2次。如配合輸注新鮮冰凍血漿，1次/d，連用2～10次，病情緩解率可達87%。

(3)抗凝及抗血小板凝集藥物的應用：有報道用肝素及雙嘧達莫、阿司匹林等治療，可使血漿中纖維蛋白降解產物降至正常，血小板計數恢復正常，腎病變減輕，對反覆發病者仍有一定療效。目前多數人認為就診時患者已過早期高凝狀態，肝素還拮抗PGI2的合成，用後有出血危險，多不主張應用肝素治療。

(4)依前列醇(PGI2)輸註：用於HUS早期，未出現少尿或無尿時，病程晚期因血管病變嚴重難以獲效。

(5)糖皮質激素：有人認為疾病早期應用，對控制溶血及增加血小板或許有益，因其有促凝作用，應在肝素化基礎上應用。

(6)大劑量維生素E：維生素E可清除氧自由基，抑制脂質過氧化反應，可對抗活性氧化代謝產物的損傷，抑制血小板的聚集，用量較大，為1000mg/(m2·d)。

4.腎切除與腎移植 上述諸多治療方法失敗后，尤其是已進入慢性腎衰者，可考慮腎切除與腎移植。但須強調，腎移植後有可能HUS會複發。

30年前HUS病死率高達50%以上，近年來已下降至5%～10%，病死率下降的因素早期發現輕症病例，早期診斷和正確有效的綜合治療，特別是與開展了血液凈化技術和腹膜透析治療有關。但目前HUS仍為急性腎功能衰竭中預后最差者，隨訪5年，80%HUS患者發展為慢性腎功能衰竭。預后不良的因素有：家族性發病且反覆發作者、顯性遺傳的病例、年齡72h、有高血壓、中樞神經系統受累、腎損害嚴重、貧血嚴重需多次輸血、腹膜透析不及時且伴有感染者，組織學上有廣泛腎皮質壞死和(或)小動脈病變者，都易發展為終末期腎衰。

本病為多病因引發的疾病，對遺傳因素所致的HUS無有效預防措施，對其它原因引發本病者，要積極治療原發病，或避免腎毒性藥物的應用，以預防HUS的發生和進行性加重。