磺胺類葯

sulfa drugs

人工合成的一類抗菌藥物。1932年G.J.P.多馬克發現百浪多息能控

制鏈球菌感染。1935年磺胺類葯正式應用於臨床。具有抗菌譜廣、性質穩定、體內分佈廣、製造不需糧食作原料、產量大、品種多、價格低、使用簡便、供應充足等優點。儘管目前有效的抗生素很多，但磺胺類葯在控制各種細菌性感染的疾病中，特別是在處理急性泌尿系統感染中仍有其重要價值。磺胺類葯易產生耐藥性，在肝內的代謝產物──乙醯化磺胺的溶解度低，易在尿中析出結晶，引起腎的毒性，因此用藥時應該嚴格掌握劑量、時間，同服碳酸氫鈉並多飲水。

臨床常用的磺胺類藥物都是以對位氨基苯磺醯胺（簡稱磺胺）為基本結構的衍生物

磺醯胺基上的氫，可被不同雜環取代，形成不同種類的磺胺葯。它們與母體磺胺相比，具有效價高、毒性小、抗菌譜廣、口服易吸收等優點。對位上的遊離氨基是抗菌活性部分，若被取代，則失去抗菌作用。必須在體內分解后重新釋出氨基，才能恢復活性。

根據臨床使用情況，可分為三類：①腸道易吸收的磺胺葯。主要用於全身感染，如敗血症、尿路感染、傷寒、骨髓炎等。根據藥物作用時間的長短分為短效、中效和長效類。短效類在腸道吸收快，排泄快，半衰期為5～6小時，每日需服4次，如磺胺二甲嘧啶（SM2）、磺胺異惡唑（SIZ）；中效類的半衰期為10～24小時，每日服藥2次，如磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲惡唑（SMZ）；長效類的半衰期為24小時以上，如磺胺甲氧嘧啶（SMD）、磺胺二甲氧嘧啶（SDM）等。②腸道難吸收的磺胺葯。能在腸道保持較高的藥物濃度。主要用於腸道感染如菌痢、腸炎等，如酞磺胺噻唑（PST）。③外用磺胺葯。主要用於灼傷感染、化膿性創面感染、眼科疾病等，如磺胺醋醯（SA）、磺胺嘧啶銀鹽（SD-Ag）、甲磺滅膿（SML）。

磺胺類葯對許多革蘭氏陽性菌和一些革蘭氏陰性菌、諾卡氏菌屬、衣原體屬和某些原蟲（如瘧原蟲和阿米巴原蟲）均有抑制作用。在陽性菌中高度敏感者有鏈球菌和肺炎球菌；中度敏感者有葡萄球菌和產氣莢膜桿菌。陰性菌中敏感者有腦膜炎球菌、大腸桿菌、變形桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、鼠疫桿菌。對病毒、螺旋體、錐蟲無效。對立克次氏體不但無效，反能促進其繁殖。普遍認為不同的磺胺類藥物，其抗菌力的差別是在量的方面，而不在質的方面。對某一種類型細菌效價最高的化合物，對其他類型的菌效價也高。

細菌不能直接利用其生長環境中的葉酸，而是利用環境中的對氨苯甲酸（PABA）和二氫喋啶、谷氨酸在菌體內的二氫葉酸合成酶催化下合成二氫葉酸。二氫葉酸在二氫葉酸還原酶的作用下形成四氫葉酸，四氫葉酸作為一碳單位轉移酶的輔酶，參與核酸前體物（嘌呤、嘧啶）的合成（圖2）。而核酸是細菌生長繁殖所必須的成分。磺胺葯的化學結構與PABA類似，能與PABA競爭二氫葉酸合成酶，影響了二氫葉酸的合成，因而使細菌生長和繁殖受到抑制。由於磺胺葯只能抑菌而無殺菌作用，所以消除體內病原菌最終需依靠機體的防禦能力。為了保證磺胺葯在競爭中佔優勢，在臨床用藥時應注意：①用量充足，首次劑量必須加倍，使血中磺胺的濃度大大超過PABA的量。②膿液和壞死組織中含有大量PABA，應洗創后再用藥。③應避免與體內能分解出PABA的葯合用，如普魯卡因。

細菌與藥物反覆接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失。細菌對磺胺類藥物易產生抗藥性，尤其在用量或療程不足時更易出現。產生抗藥性的原因，可能是細菌改變代謝途徑，如產生較多二氫葉酸合成酶，或能直接利用環境中的葉酸，腸道菌叢常通過R因子的轉移而傳播。當與抗菌增效劑合用時，可減少或延緩抗藥性發生。細菌對各類磺胺藥物之間有交叉抗藥性，即細菌對某一磺胺葯產生耐葯后，對另一種磺胺葯也無效。但與其他抗菌葯間無交叉抗藥現象。吸收、分佈、代謝、排泄　因磺胺葯的作用是抑菌而不是殺菌，故要保證磺胺類藥物的抗菌作用，必須在一段足夠長的時間內維持有效的血葯濃度。

口服磺胺葯主要在小腸吸收，血葯濃度在4～6小時內達到高峰。藥物吸收後分佈於全身各組織中，以血、肝、腎含量最高。多數磺胺葯能透入腦脊液中。藥物吸收入血後有相當一部分與血漿蛋白結合，結合后的磺胺葯暫時失去抗菌作用，不能透入到腦脊液中，不被肝代謝，不被腎排泄。但結合比較疏鬆，時有小量釋放，故不影響藥效。長效磺胺與血漿蛋白結合率高，所以在體內維持時間長。磺胺葯還能透入腦膜積液和其他積液，以及通過胎盤進入胎循環，故孕婦用磺胺治療應慎重。

磺胺葯主要在肝內代謝，部分與葡萄糖醛酸結合而失效，部分經過乙醯化形成乙醯化磺胺而失效。磺胺乙醯化后，溶解度降低，特別在酸性尿中溶解度更小，易在尿中析出結晶，而損害腎臟。各種磺胺葯的乙醯化程度不同。

磺胺葯（難吸收的除外）的主要排泄器官是腎臟。以原型和乙醯化磺胺以及少量葡萄糖醛酸結合物從尿中排出>

難吸收的磺胺藥物極少引起不良反應。易吸收的不良反應發生率約佔 5%。①過敏反應。最常見為皮疹、葯熱。一般在用藥后5～9天發生，特別多見於兒童。磺胺葯之間有交叉過敏，因此當病人對某一磺胺葯產生過敏后，換用其他磺胺葯是不安全的。一旦發生過敏反應，應立即停葯。長效類磺胺葯由於與血漿蛋白結合率高，停葯數天血中仍有藥物存在，故危險性很大。②腎臟損害。由於乙醯化磺胺溶解度低，尤其在尿液偏酸時，易在腎小管中析出結晶，引起血尿、尿痛、尿閉等癥狀。為預防此毒性反應的發生，可採取下述措施來預防：加服碳酸氫鹽或檸檬酸鹽使尿液鹼化，增加排出物的溶解度；大量飲水，增加尿量，也可降低排出物的濃度；老人和腎功能不良者應慎用。③造血系統的影響。磺胺葯能抑制骨髓白細胞形成，引起白細胞減少症。偶見粒細胞缺乏，停葯后可恢復。長期應用磺胺葯治療應檢查血象。對先天缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶者可引起溶血性貧血。磺胺葯可通過母體進入胎兒循環，與遊離膽紅素競爭血漿蛋白結合部位，使遊離膽紅素濃度升高，引起核黃疸。對孕婦、新生兒尤其早產兒不宜使用。④中樞神經系統和胃腸道反應。多由於磺胺達到足量所致。

經長期高度選擇，有些毒性大的磺胺葯逐漸被淘汰，如磺胺噻唑（ST）、磺胺甲基嘧啶（SM）、磺胺甲氧達嗪（SMP）。實際用於臨床僅3～4種（SD、SIZ、SMZ、SA），雖然許多細菌對磺胺葯產生抗藥性，但由於磺胺類藥物價格便宜，使用方便，而且也不會產生象廣譜抗生素常引起的腸道菌群失調，故磺胺敏感菌仍主要選用磺胺葯來治療，其效價與抗生素相當或更高些。磺胺葯的普通給藥方法是定時間隔口服，為儘快達到足夠的有效血葯濃度，開始時宜加倍劑量。又因這些藥物排泄較快，要維持血葯濃度就必須反覆多次給葯。臨床主要用於以下幾方面：①流行性腦脊髓膜炎。各種磺胺葯中，以SD滲入腦脊液的濃度最高，故治療腦膜炎時，首選SD。輕症可口服給葯。重症用其鈉鹽作靜脈注射。②尿道感染。一般選用溶解度較大、原形從尿中排出多的磺胺葯。常用SIZ、SMZ。SMZ常與抗菌增效劑（TMP）按5:1比例，製成復方新諾明片，抗菌作用可增數倍到數十倍。③呼吸道及咽部感染。由細菌引起的急性上、下呼吸道感染。臨床常用 SMZ+TMP。④腸道感染。一般選用胃腸道難吸收的磺胺葯。但抗磺胺葯的腸道菌株已有增加，所以在治療時，可配用一些易吸收的磺胺葯，如SMZ+TMP。⑤局部感染。選外用磺胺葯。眼部疾患常用SA，燒傷和創傷感染可選用SD-Ag、SML，兩者都有抗綠膿桿菌作用。SML化學結構與磺胺並不完全相同，因此不受PABA的影響。　TMP抗菌譜與磺胺相似，對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有效。其抗菌作用是抑菌而不是殺菌。臨床主要作抗菌增效劑應用。TMP的抗菌機理是抑制二氫葉酸還原酶，妨礙四氫葉酸的合成。所以TMP與磺胺合用時，可以使細菌的葉酸合成受到雙重阻斷作用，這不僅增強了抗菌力，同時亦可減少抗藥性產生。因此，TMP的發現，使磺胺葯在抗菌治療中有了新的發展。TMP口服吸收完全，分佈於全身，以肺、肝、膽汁中濃度高，可透入腦脊液，大部以原形從腎排出，半衰期10小時。臨床上TMP常與SMZ配成混合製劑復方新諾明使用，因二者的體內過程和半衰期較一致，能在體內始終保持比較穩定的濃度，而發揮協同增效作用。臨床上常用來治療急性和慢性尿道或呼吸道感染。對淋病、嚴重的腸道感染和心內膜炎也均有療效。TMP毒性低，雖然人體在合成四氫葉酸過程中，也需二氫葉酸還原酶，實驗證明，TMP對哺乳動物二氫葉酸還原酶的親合力比對細菌二氫葉酸還原酶的親合力要小 1萬至幾萬倍。使 TMP有可能對細菌發揮明顯抑制作用時而對人和哺乳動物機體毒性不大，所以一般治療量不引起葉酸缺乏。大劑量、長期服用，少數患者可出現白細胞和血小板減少，可用四氫葉酸治療。動物實驗發現TMP有致畸作用，故孕婦禁用。