脆性X染色體綜合征

2 0世紀初一些學者注意到智力低下患者中男性多於女性。1943年Martin和Bell在一個家系兩代人中發現11名男性患者和兩名輕度智力低下的女性，認為該家系智力低下是與X連鎖的，因此X連鎖智力低下又稱為Martin-Bell綜合征。1969年Lubs首先在男性智力低下患者及其女性親屬中發現了長臂具有“隨體和呈細絲狀次縊痕”的X染色體。後來，Sortherland 證明細絲位位於X染色體長臂2區7帶（Xq27）。它在低葉酸培養條件下表達，並提出了脆性部位（fragile site）的概念。現今人們把在Xq27處有脆性部位的X染色體稱為脆性X染色體（fragile X,fra X），而它所導致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。

本病在男性中的發病率為1/1000~1/1500，僅次於先天愚型。在所有男性智力低下患者約10%~20~為本病所引起。

主要表現為中度到重度的智力低下，其它常見的特徵尚有身長和體重超過正常兒，發育快，前額突出，面中部發育不全，下頜大而前突，大耳，高齶弓，唇厚，下唇突出，另一個重要的表現是大睾丸症。一些患者還有多動症，攻擊性行為或孤癖症，中、重度智力低下，語言行為障礙。20%患者有癲癇發作。過去曾認為由於女性有兩條X染色體，因此女性攜帶者不會發病，但由於兩條X染色體中有一條失活，女性雜合子中約1/3可有輕度智力低下。

現今在X脆性部們已發現了致病基因FMR-1，它含有（CGG）n 三核甘酸重複序列，後者在正常人約為30拷貝，而在正常男性傳遞者和女性攜帶者增多到150~500bp，稱為小插入，相鄰的Cpg 島未被甲基化，這種前突變（premutation ）無或只有輕微癥狀。女性攜帶者的CGG區不穩定，在向受累後代傳遞過程中擴增，以致在男性患者和脆性部位高表達的女性達到1000~3000bp，相鄰的CpG島也被甲基化。這種全突變（full mutation）可關閉相鄰基因的表達，從而出現臨床癥狀。由前突變轉化為完全突變只發生母親向後代傳遞過程中。根據對脆性部位DNA序列的了解，現已可用RFLP連鎖分析、DNA雜交分析、PCR擴增等方法來檢出致病基因。

Lejeune 認為葉酸缺乏是Fra X綜合征時智力低下的原因，他用大劑量葉酸治療患者獲得了良好的效果，但其他作者未能證實葉酸的療效。新近一些作者認為中樞神經興奮劑療效較好，但副作用大。其它有用可樂定（clonidine）、心得安者，據稱可減輕多動症。

脆性X綜合症的患者往往有明顯可辨的特徵。例如，他們一般面形較長，雙耳明顯超大，前額和下頜突出，嘴大唇厚。到了青春期后，男性的脆性X綜合症患者的睾丸比常人要大。由於他們在認識和社交方面的嚴重缺陷，導致他們往往較少有兩性方面的要求。脆性X綜合症的患者中還有許多人有高血壓，這可能與他們的所有比較普遍的焦慮心態有某種聯繫。另外，有百分之二十左右的脆性X綜合症的患者，同時又會有癲癇的病史。

脆性X綜合症的患者往往具有弱智的癥狀。例如在男性中，有16%的患者有極重度的弱智，29%的患者有重度的弱智，46%的患者有中度的弱智，7%的患者有輕度的弱智，其他則處於邊緣性或正常的智商狀態。而在女性中，具有弱智的患者的比例較低，極重度和重度的弱智為8%，中度和輕度弱智的為30%左右，其他大部分的X染色體有突變的女性都在邊緣狀態或正常的智商。除此之外，脆性X綜合症的患者往往對於由聲音為媒介的抽象複雜信息的處理能力較低，而對於物體圖像的記憶能力較強。

大部分脆性X綜合症的患者都能說話。但是，他們常常會不斷地重複同樣的語詞和話題，說話較快而含糊不清，因而往往較難為他人所理解。不少時候，他們還會發出一些沒有意義的聲音。由於許多脆性X綜合症的患者都有多動的傾向，所以他們在實際的的語言交流過程中，往往難以用統一個話題而展開對話討論，同時在交談中常常易於衝動和缺乏必要的剋制問題。

早在1940年，遺傳學家發現在人類的智力低下患者發病率，男性總是比女性來的高。因此開始懷疑這種智力低下可能與X染色體有關，因為男性只有一個X染色體而女性通常是兩個X染色體。到了1969年前後，終於發現了一個典型的智力低下患者家系。在這個家庭里的兩個男孩都表現出智力低下。染色體分析發現他們的細胞內唯一的X-染色體均有別於正常男人的X-染色體，表現在X染色體的長臂末端出現“縊溝”。這種患者的細胞在缺乏胸腺密啶或葉酸的環境中培養時，往往會出現X-染色體在“縊溝”處發生斷裂。根據這些結果，首次命名為脆性X染色體綜合征（FragileXsyndrome）。到現在，脆性X-染色體綜合徵發病率已經被確定為僅次於21號染色體三體綜合征，即通常所說的唐氏綜合征（Downsyndrome）的又一大類與智力發育低下有關的人類遺傳病。脆性X染色體的發病率在男性人群中大約為1200到2500分之一，在女性人群中大約為1650到5000分之一。也就是說在現有男性人類中，每1200到2500個男人就有一名是脆性X染色體患者，大致佔到男性智力低下患者的4%到8%。在女性人群中相應來的略低。攜帶脆性X染色體的男性通常在年少的時候不表現出明顯的癥狀，隨著年齡的增加，這些人通常表現為長條面型，耳朵外凸，大睾丸，智力發育障礙，語言出現障礙，對外界刺激反映遲鈍，行為障礙等影響。脆性X染色體無疑是來自母親，它通常是源於母親的攜帶者。在1991年，研究者發現X染色體“縊溝”是由一段大約由6到50個三核甘酸重複序列（5'CCG/CGG3’）6/50擴增200到2000個三核甘酸重複單元。研究表明，CGG/GCCTNR可以在單鏈形式下進行分子內折迭（intramolecularfolding）形成髮夾（hairpin）（CCG鏈），也可以進一步折迭成G-tetraduplex（G-quadruple）CGG鏈。CGG/CCGTNR折迭所形成的DNA結構可以影響DNA和組蛋白組裝成核小體（nucleosome），因此在X染色體的末端會出現“縊溝”。同時如果這些DNA的二級結構出現在DNA的複製和轉錄過程中，則通常會造成DNA聚合酶和RNA轉錄酶不能跨過這樣的障礙，從而阻止DNA複製和DNA的轉錄。實際上在所有人類中X染色體上的一個與FRM1蛋白基因的3‘端非轉錄區。，都存在一段CGG/CCG三核苷重複序列，只是過長的三核苷重複序列可能對於frm1基因轉錄或翻譯出FRM1蛋白不利。我們到現在為止並不清楚為什麼這樣的三核苷酸序列會發生擴增。估計與DNA的複製，轉錄過程中TNR序列形成二級結構有關。

一，DNA複製過程中新生的DNA鏈和模板鏈在重複區域發生錯誤配對兒（如下圖）

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二，DNA雙鏈斷裂的重組修復有關。

三，DNA單鏈空缺修復有關。

四，其他原因。

另外需要說明的是脆性X染色體綜合征只是近年來發現的眾多與三核甘酸擴增有關的人類遺傳病之中的一種。在人類所含有的可能十種三核甘酸重複序列中，其擴增可以導致人類遺傳病的還有GAA/CTT，CTG/CAG等。