曲妥珠單抗

● 通用名：曲妥珠單抗

● 商品名：赫賽汀

● 英文名稱：Trastuzumab

2020年8月12日，復宏漢霖（2696 HK）的乳腺癌重磅新葯曲妥珠單抗獲得國家葯監局許可在中國上市。

● 曲妥珠單抗是一種免疫球蛋白G(IgG)kappa型的重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，特異性地作用於人表皮生長因子受體-2（HER-2）的細胞外部位。達到抑制腫瘤細胞增殖、破壞癌細胞的微轉移，促進腫瘤細胞凋亡等作用，達到抗腫瘤效果。

● 曲妥珠單抗主要用於治療HER-2過度表達的轉移性乳腺癌，單葯治療或與紫杉類等藥物聯合治療。

● 用於HER-2陽性的轉移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過一個或多個化療方案的轉移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯合，用於未接受化療的轉移性乳腺癌患者。

● 單葯適用於接受了手術、含蒽環類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER-2陽性乳腺癌的輔助治療。

● 曲妥珠單抗聯合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用於既往未接受過針對轉移性疾病治療的HER-2陽性的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

● 曲妥珠單抗一般為注射劑，具體如何選擇請諮詢醫生。

● 曲妥珠單抗注射劑：440毫克/20毫升。

● 對本品過敏的患者禁用。

● 老年體弱的患者禁用。

● 本品使用苯甲醇作為溶媒，禁止用於兒童肌內注射。

● 對其他鼠源性或人源性單克隆抗體製劑過敏者或有明顯不良反應者應慎用。

● 高血壓或冠心病患者應慎用。

● 曾用過或正在使用蒽環類抗癌藥、環磷醯胺或進行胸部放療者應慎用。

● 患有肺部疾病者應慎用。

● 有充血性心力衰竭或心功能不全者應慎用。

● 肝腎功能不全患者應慎用。

● 有間質性肺病風險因素的患者不應使用曲妥珠單抗。

● 尚未明確本品是否可經乳汁分泌，哺乳期婦女應權衡本品對其的重要性，選擇停葯或停止哺乳，應慎用。

● 妊娠期婦女使用本品可致羊水過少，進而導致肺發育不全、骨骼畸形及新生兒死亡。妊娠期間孕婦應避免使用曲妥珠單抗，只有在對母體的潛在獲益遠大於對胎兒的潛在危險時才可使用曲妥珠單抗治療。

● 小於18歲患者使用本品的安全性和療效尚未確立，應慎用。

● 在本品治療前，應進行HER2檢測，相關檢測應使用國家藥品監督管理局批准的檢測方法。

● 曲妥珠單抗為處方葯，僅靜脈滴注，不能用於靜脈快速注射或靜脈推注。單葯治療，建議按下列初次負荷量和標準劑量給葯。

● 初次負荷量　按每公斤體重4毫克，90分鐘內靜脈滴注。應觀察患者是否出現發熱、寒戰或其他與輸注相關的癥狀。如出現上述癥狀應先停止靜脈滴注，待癥狀消失后可繼續靜脈滴注。

● 標準劑量　按每公斤體重2毫克，一周1次。如初次負荷量可耐受，則此劑量可於30分鐘內輸完。可持續給葯，直至病情惡化才停葯，一般平均使用24～26周。

● 三周方案首次給予負荷量每公斤體重8毫克，靜脈滴注時間為180分鐘，之後給予維持量每公斤體重6毫克，靜脈滴注120分鐘，每3周1次。

● 輸液準備：

● 本品用附帶的專用滅菌注射用水20毫升稀釋，其濃度為21毫克/毫升，pH約6.0。

● 藥液的稀釋，將所需藥液量從小瓶中吸出后加入250毫升0.9%氯化鈉注射液中，輕輕搖勻，防止氣泡產生。

● 不可使用5%葡萄糖注射液稀釋本品。

● 一旦輸注液配好即應馬上使用。稀釋后溶液可在2～8℃下保存24小時。

● 本品不可與其他葯混合。

● 曲妥珠單抗開始治療前應進行左室射血分數（LVEF）的檢測，治療期間須經常密切監測LVEF。LVEF較治療前絕對數值下降≥16%，或LVEF 低於該檢測中心正常範圍並且LVEF 較治療前絕對數值下降≥10%，需應停止曲妥珠單抗治療至少4周，並每4周檢測1次LVEF。4~8周內LVEF回升至正常範圍或LVEF較治療前絕對數值下降≤15%，可恢復使用曲妥珠單抗。LVEF 持續下降（>8 周），或者3 次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應永久停止使用曲妥珠單抗。

● 與蒽環類藥物同期應用須慎重，可能增加心肌損傷，嚴重者會發生心力衰竭，應序貫使用或分別使用。

● 轉移性疾病者，應暫停使用本品。

● 若患者出現臨床顯著的左室功能減退應考慮停用本品。可用利尿葯、強心類葯和(或)血管緊張素轉換酶抑製藥治療，大多數治療后癥狀好轉。

● 本品可在給葯過程中出現嚴重的和致命的輸液反應及肺毒性，癥狀常發生於給葯24小時內，呼吸困難或明顯低血壓者，應暫停靜脈滴注，監測患者直至癥狀完全緩解。

● 發生超敏反應、血管神經性水腫、間質性肺炎或急性呼吸窘迫綜合征者，應停止靜脈滴注，並進行必要的搶救措施。

● 妊娠期婦女使用本品可致羊水過少，進而導致肺發育不全、骨骼畸形及新生兒死亡。

● 本品只可用於過度表達HER-2蛋白的轉移性乳腺癌患者。

● 單抗輔助治療乳腺癌及用於轉移性乳腺癌時：用藥期間如出現充血性心力衰竭、左心室功能明顯下降，嚴重的輸液反應和肺部反應時，應停葯。

● 用於胃癌治療時：出現感染、腹瀉和發熱行中性粒細胞減少時，應停葯。

● 引起的心肌毒性反應，可使用血管緊張素轉換酶抑製劑、利尿葯治療。

● 對於寒戰、發熱等輸液相關反應，一般為輕或中度，可用解熱鎮痛葯如對乙醯氨基酚、抗組胺葯如苯海拉明預先使用預防。這些癥狀在以後的輸注過程中很少出現。

● 用本品治療應在擁有豐富經驗的內科醫生的監督下進行。

● 在滅菌注射用水中，苯乙醇作為防腐劑，它對新生兒和3歲以下的兒童有毒性。當本品用於已知對苯乙醇過敏的患者時，應用滅菌注射用水重新配製。

● 曲妥珠單抗有較為嚴重的不良反應，如果發生不良反應，應及時諮詢醫生應對。

● 曲妥珠單抗可在給葯過程中出現亞臨床及臨床心衰、嚴重的和致命的輸液反應及肺毒性、發生超敏反應（甚至致死）、血管神經性水腫、間質性肺炎或急性呼吸窘迫綜合征等不良反應，一旦發生請立即尋求急救處理。

● 出現輸液反應。

● 出現肺毒性。

● 過敏反應、中毒反應、腹水、腫瘤、蜂窩織炎、黏膜紊亂、膿毒血症、猝死等全身癥狀。

● 房顫、心肌病、血栓性靜脈炎、心衰、肺栓塞、血栓病等心血管系統疾病。

● 吞咽困難、食管潰瘍、嘔血、肝炎、肝衰竭、肝腫大、腸梗阻、黃疸、肝損害、肝區疼痛等消化系統疾病。

● 急性白血病、貧血、骨髓抑制、髓系成熟停滯、全血細胞減少等血液系統疾病。

● 高鈣血症、高血糖症等代謝性疾病。

● 骨壞死、骨折等骨骼肌肉系統疾病。

● 焦慮、精神錯亂、驚厥、神經病變、思維異常等神經系統癥狀。

● 呼吸暫停、哮喘、肺功能紊亂、氣胸、胸腔積液、肺炎等呼吸系統疾病。

● 急性腎衰、腎盂積水等泌尿系統疾病。

● 耳聾、腎動脈閉塞等。

● 瓶裝製劑保存在2～8℃，不能冷凍。

● 不要將該藥物分享給與你有相同癥狀的人使用。

● 藥物要遠離兒童。

● 曲妥珠單抗可能引起過敏反應，甚至致死，一旦發生，必須立即搶救。

● 有49％女性在首次接受本品靜脈滴注期間會發生輕度寒戰、發熱，罕見噁心、脫髮。

● 某些患者在靜脈滴注本品后可發生腫瘤局部疼痛。

● 曲妥珠單抗不良反應主要包括：

● 單獨治療或本品與化療葯[一種蒽環(多柔比星或表柔比星)加環磷醯胺，或紫杉醇]合用治療的患者：

● 全身癥狀：過敏反應、中毒反應、腹水、腫瘤、蜂窩織炎、膿毒血症、猝死。

● 心血管系統：房顫、心肌病、血栓性靜脈炎、心衰、肺栓塞、血栓病。

● 消化系統：吞咽困難、食管潰瘍、嘔血、肝炎、肝衰竭、肝腫大、腸梗阻、黃疸、肝損害、肝區疼痛。

● 血液系統：急性白血病、貧血、骨髓抑制、髓系成熟停滯、全血細胞減少。

● 代謝：高鈣血症、高血糖症。

● 骨骼肌肉系統：骨壞死、骨折。

● 神經系統：焦慮、精神錯亂、驚厥、神經病變、思維異常。

● 呼吸系統：呼吸暫停、哮喘、肺功能紊亂、氣胸、胸腔積液、肺炎。

● 泌尿生殖系統：急性腎衰、腎盂積水。

● 特殊感覺：耳聾、腎動脈閉塞。

● 單葯治療有HER-2過度表達的轉移癌患者：

● 全身癥狀：腹痛、意外損傷、乏力、背痛、胸痛、寒戰、發熱、感冒樣癥狀、頭痛、感染、頸痛、疼痛。

● 心血管系統：血管擴張、心功能不全在單獨使用本品治療的患者中，中至重度心功能不全(Ⅲ或Ⅳ度)的發生率為5%。

● 消化系統：單獨使用本品治療的患者中25%發生腹瀉、畏食、便秘、消化不良、胃腸脹氣、噁心、嘔吐。

● 代謝系統：水瀦留、水腫。

● 肌肉骨骼系統：關節痛、肌肉疼痛。

● 神經系統：焦慮、抑鬱、眩暈、失眠、感覺異常、嗜睡。

● 呼吸系統：哮喘、咳嗽增多、呼吸困難、鼻出血、肺部疾病、胸腔積液、咽炎、鼻炎、鼻竇炎。

● 皮膚表現：瘙癢、皮疹。

● 輸液相反應：第1次輸注本品時，約40%的患者出現輕或中度寒戰和(或)發熱等癥狀。其他癥狀和(或)體征包括：噁心、嘔吐、疼痛、寒戰、頭痛、眩暈、呼吸困難、低血壓、皮疹和乏力。

● 血液毒性：單獨本品治療血液學毒性反應很少見。WHO分級Ⅲ度的白細胞減少、血小板減少和貧血的發生率<1%。

● 肝、腎毒性：單獨使用本品治療觀察到有12%發生了WHOⅢ或Ⅳ度肝毒性反應，但60%的患者其肝毒性與肝轉移瘤進展相關，未見WHOⅢ或Ⅳ度腎毒性反應。

● 其他不良反應請仔細閱讀藥品說明書。

● 有些藥物可能與曲妥珠單抗相互作用，包括處方葯、非處方葯、疫苗、維生素、草藥等。這些藥物與曲妥珠單抗一起使用前請諮詢醫生。

● 與紫杉醇合用可使本品的血葯谷濃度升高約1.5倍。

● 與華法林合用有增加出血的危險。

● 與蒽環類抗腫瘤葯（多柔比星、表柔比星）合用加重本品的心臟毒性。停用曲妥珠單抗7個月內應避免給予蒽環類抗生素類葯。

● 與卡培他濱合用，可使卡培他濱血葯濃度升高，半衰期延長。

● 與順鉑、多柔比星或表柔比星、環磷醯胺合用對本品的血葯濃度沒有任何影響。

● 妊娠期婦女使用本品可致羊水過少，進而導致肺發育不全、骨骼畸形及新生兒死亡。妊娠期間孕婦應避免使用曲妥珠單抗，只有在對母體的潛在獲益遠大於對胎兒的潛在危險時才可使用曲妥珠單抗治療。

● 哺乳期婦女應權衡本品對其的重要性，選擇停葯或停止哺乳。

● 藥物必須合理使用，避免濫用。處方葯應該由醫生開置，非處方葯應該仔細閱讀藥物說明書。

● 曲妥珠單抗是處方葯，必須由醫生根據你的病情開處方使用。自行用藥可能會增加你不合理使用藥物風險：浪費藥物資源，貽誤病情，產生耐葯，嚴重藥物不良反應。

● [1] 國家藥典委員會。中華人民共和國藥典臨床用藥須知：化學葯和生物製品卷.2015年版。北京：中國醫藥科技出版社，2017.

● [2] 國家藥典委員會。中華人民共和國藥典.2015年版. 北京：中國醫藥科技出版社，2015.

● [3] 陳新謙，金有豫，湯光。新編藥物學。第17版。北京：人民衛生出版社，2014.

● [4] 熊方武，余傳隆，白秋江，等。中國臨床藥物大辭典：化學葯卷。北京：中國醫藥科技出版社，2018.

● [5] https://www.drugs.com.

● [6] 國家衛生健康委。新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(2019年版):國衛辦醫函〔2019〕896號.