小兒脊髓性肌萎縮
小兒脊髓性肌萎縮
小兒脊髓性肌萎縮（SMA）是由脊髓和腦幹運動神經元變性導致的遺傳性疾病，呈常染色體隱性遺傳。小兒脊髓性肌萎縮根據起病年齡、肌力減低程度、進展速度和預后，將其分為0～4型。小兒脊髓性肌萎縮發生原因：SMN基因的缺失或突變造成SMN蛋白缺失。SMN蛋白的缺失導致了肌動蛋白的減少和運動神經元的生長障礙，從而導致脊髓性肌萎縮的發生。小兒脊髓性肌萎縮臨床表現以進行性對稱性近端為主的肌張力減低、肌無力為主要特徵，患兒智力正常，感覺無異常。小兒脊髓性肌萎縮無特效治療，主要為對症支持療法。服用B族維生素，心理治療尤為重要。新葯諾西那生目前已在一些國家獲准使用。小兒脊髓性肌萎縮可導致呼吸、行走困難，脊柱畸形，重症者可致死亡。
● 小兒內科、兒科、神經內科
● SMN基因有兩個拷貝，一個位於端粒側（SMN1），另一個位於著絲粒側（SMN2）。SMN蛋白對神經元的功能至關重要，廣泛存在於神經元細胞內、細胞核和神經軸突中並參與核糖核蛋白的傳遞及相互作用。SMN蛋白的缺失導致了肌動蛋白的減少和運動神經元的生長障礙，從而導致脊髓性肌萎縮的發生。
● 任何存在不明原因肌無力或肌張力過低的嬰兒，均應懷疑脊髓性肌萎縮（SMA）。提示嬰兒、兒童存在SMA的其他線索包括：運動困難史、喪失運動能力，查體發現近端肌無力、反射減退或消失、舌肌肌束顫動及下運動神經元病體征。
● 0型SMA患兒的母親可能會在妊娠晚期察覺到胎動減少或無胎動。0型SMA患兒出生時有重度肌無力和肌張力過低，常常伴有反射消失、雙側面癱和先天性心臟缺損，可能存在關節彎曲（多發性關節攣縮）。
● 1型SMA也稱為嬰兒型SMA或Werdnig-Hoffmann病。通常於出生后6個月內起病。患兒在癥狀出現前可能表現正常，但很快便出現嚴重的對稱性弛緩性麻痹，且永遠無法在無外力支持下坐立。因為位置靠上的腦神經大多未受累，1型SMA患者通常有敏銳的表情，可皺眉，並且眼球運動正常。然而，延髓肌無力可導致哭聲低微、吮吸及吞咽反射弱、分泌物滯留、舌肌肌束顫動，以及誤吸和生長停滯風險升高。呼吸肌無力可導致進行性呼吸衰竭。肋間肌受累通常比膈肌更明顯，從而導致反常呼吸（吸氣用力引起胸廓向內運動而腹部向外運動）及發生特徵性鐘形胸廓畸形。重度肌張力低下性腿肌無力常常表現為平躺時呈“蛙腿”。
● 2型SMA（中間型；Dubowitz病）在所有SMA病例中約佔20%，病程嚴重程度比1型SMA更低。2型SMA大多在3～15月齡時發病。患兒可能在某些時候能夠在無輔助下坐立，但這種情況可能會推遲出現。但患兒永遠不可能實現獨立站立和行走。肌無力主要累及近端，下肢重於上肢。常見特徵包括臉部和眼部肌肉不受累、舌肌萎縮伴肌束顫動、反射消失、累及肢體遠端的細微震顫樣肌陣攣（多發性微小肌陣攣）、吞咽困難及呼吸功能不全。肌無力可導致幾乎所有患者發生進行性脊柱側凸；呼吸肌無力聯合脊柱側凸可能導致限制性肺病。一些患者還可發生關節攣縮和頜部僵硬。通常在青少年時期喪失獨立坐著的能力。
● 3型SMA（青少年型；Kugelberg-Welander病）在所有病例中約佔30%。該病通常於18月齡至成人期之間起病。患者可獨立行走。主訴癥狀通常是近端肌無力表現，下肢重於上肢，如跌倒和爬樓梯困難。隨著時間推移和肌無力進展，許多患者喪失獨立站立或行走的能力，逐漸依賴輪椅。而可以行走的患者則可能發生足畸形。然而，大部分患者並不會發生脊柱側凸或嚴重影響日常活動能力的肌無力。
● 4型SMA（晚髮型）在所有病例中的佔比不足5%。起病年齡並無嚴格定義；一些專家使用30歲及30歲以後起病作為區分4型SMA與3型SMA的界限，而其他專家則接受青少年期發病的定義。4型SMA是SMA疾病譜中的最輕型；患者可達到所有運動發育里程碑，且通常終生均保持行走能力，且壽命正常。
● 基因診斷
● ● 自從SMN基因發現以來，脊髓性肌萎縮（SMA）的診斷流程發生了改變，可通過血DNA分析檢測SMN基因突變，從而診斷疾病。一旦發現SMN基因突變，則不需要再做其他檢查，即可確診為SMA。應用聚合酶鏈反應（PCR）限制性內切酶方法，進行SMN基因外顯子7、8的缺失檢測，可快速診斷兒童型SMA。此外PCR-SSCP分析、單體型連鎖分析法也是診斷SMA的有效方法，三者聯合使用可相互驗證，互為補充，提高產前基因診斷的準確率。如果無SMN基因缺失，需做下列一些傳統的檢查方法以明確診斷，檢查方法有血清肌酸磷酸激酶測定，電生理檢查包括神經傳導速度和肌電圖的檢測及肌肉活體組織檢查。
● 血清肌酸激酶
● ● 同工酶變化以MM為主，隨著肌損害的發展而增加，至晚期肌肉萎縮時，肌酸激酶才開始下降，這與肌營養不良不同，後者於嬰幼兒期即達到高峰，以後漸降。
● 肌肉活體組織檢查
● ● 肌肉活體組織檢查對確診SMA具有重要意義，其病理表現特徵是具有失神經和神經再支配現象。各型SMA有不同的肌肉病理特點，病程早期有同型肌群化，晚期可有肌纖維壞死。
● 肌電圖
● ● 肌電圖所見纖顫電位在SMA出現率極高，達95%～100%。輕收縮時，運動單位的電位時限延長，波幅增高，重收縮時運動單位數量減少，神經傳導速度正常，提示神經源性受損。電生理檢查可反映SMA的嚴重程度和進展程度，但各型肌電圖改變相似，包括纖顫電位、複合運動單位動作電位波幅時限增加，以及干擾相減少。
● 電生理檢查
● ● 運動傳導速度在嬰兒型減慢，而其他類型正常；感覺傳導速度正常。檢測嬰兒運動神經傳導速度有一定難度，這是因為嬰兒的肢體較小且刺激點和記錄電極的距離較短，檢測結果常常是正常傳導速度，或有時比預期的傳導速度還快。
● 嬰兒型脊髓性肌萎縮診斷標準如下：
● 對稱性進行性近端肢體和軀幹肌無力，肌萎縮，不累及面肌及眼外肌，無反射亢進，感覺缺失及智力障礙。
● 家族史符合常染色體隱性遺傳方式。
● 血清肌酸激酶正常。
● 肌電圖提示神經源性受損。
● 肌活檢符合前角細胞病變。
● 具備以上條件1～4或1、3、4、5均可確診本病。
● 脊髓性肌萎縮症應與其他以肌張力低下和運動發育遲緩為主的疾病相鑒別。肌弛緩型腦性癱瘓應與嬰兒型脊髓性肌萎縮症相鑒別，兩者均表現肌張力低下，但前者腱反射存在，常伴智力低下。後者M反射消失，智力正常，肌電圖提示神經源性受損。此外，本病應與慢性炎症性脫髓鞘性多神經病（CIDP）、先天性肌病、線粒體肌病等鑒別。除各自疾病臨床特徵外，肌電圖及肌活檢結果是重要診斷依據。
● 小兒脊髓性肌萎縮無特效治療，主要為對症支持療法。服用B族維生素，心理治療尤為重要。
● 2019年2月，國家藥品監督管理局正式批准諾西那生鈉注射液用於治療5q型脊髓性肌萎縮（5qSMA）。5qSMA是脊髓性肌萎縮最常見的形式，約佔所有脊髓性肌萎縮病例的95%。5月24日，美國食品和藥物管理局（FDA）批准了諾華公司首款治療小兒脊髓性肌肉萎縮症的基因治療藥物Zolgensma上市。
● 適度運動除能保護關節的活動度和防止攣縮以外，還可增加殘存運動單位的功能。理療亦能使部分患兒減輕關節攣縮的痛苦。
● 對於晚期患兒應加強護理，預防肺部感染及壓瘡。如伴有呼吸功能不全，需用人工呼吸器，保證氣道通暢，改善呼吸功能。
● 小兒脊髓性肌萎縮的危害因分型不同而不同，可導致呼吸、行走困難，脊柱畸形，重症者可致死亡。
● 小兒脊髓性肌萎縮涵蓋一系列表型，有較早發病的重型，也有較晚發病的輕型。基於表型的脊髓性肌萎縮自然病程總結如下：
● 0型脊髓性肌萎縮，出生前發病，與呼吸衰竭所致的早期死亡有關，通常於出生后數周內死亡。
● 1型脊髓性肌萎縮，出生后至6月齡期間發病，2歲以內因呼吸衰竭而死亡。
● 2型脊髓性肌萎縮，3～15月齡發病，特徵是無法獨立行走或站立，但可存活至成年期。大部分受累個體可活到25歲。
● 3型脊髓性肌萎縮，18月齡至成年期間發病，以緩慢進展性近端肌無力為特徵，可能導致獨立行走能力喪失，具有正常壽命。
● 4型脊髓性肌萎縮，成年期發病，其他方面與3型脊髓性肌萎縮相似，也具有正常壽命。
● 隨著新治療藥物的研發和治療水平的提升，更多患者獲得更長的生存期。
● 產前診斷是隨著脊髓性肌萎縮基因研究的深入而開展的。可通過絨毛膜穿刺術（孕期6～10周），預測胎兒患病。該法優點是在沒有取得先證者標本的家系中，也可以進行產前診斷。
● [1] 江載芳. 諸福堂實用兒科學。第8版。北京：人民衛生出版社，2015.
● [2] 北京醫學會罕見病分會。脊髓性肌萎縮症多學科管理專家共識。中華醫學雜誌,2019,99(19):1460-1467.
基本信息
- 中文名
- 小兒脊髓性肌萎縮
- 外文名
- pediatric spinal muscular atrophy
- 別名
- 進行性脊髓性肌萎縮症、脊肌萎縮症
- 病原學
- 常染色體隱性遺傳
- 癥狀表現
- 進行性、對稱性，肢體近端為主的廣泛性弛緩性麻痹與肌萎縮
- 就診科室
- 兒科
- 顯狀部位
- 全身
- 原因
- 常染色體隱性遺傳