慢性淋巴細胞白血病
慢性淋巴細胞白血病
慢性淋巴細胞白血病（CLL）是一種進展緩慢的成熟B淋巴細胞增殖性腫瘤，以外周血、骨髓、脾和淋巴結等淋巴組織中出現大量克隆性B淋巴細胞為特徵。本病好發於老年人群，男性病人多見。慢性淋巴細胞白血病的病因及發病機制尚未完全明確。本病患者早期可無癥狀，而在體檢時發現。部分患者早期可表現為乏力、疲倦、消瘦、低熱、盜汗等，半數以上存在無痛性淋巴結腫大，晚期病人可出現貧血、出血，易發生感染。治療包括化療、免疫治療、化學免疫治療、分子靶向治療等、造血幹細胞移植，同時預防和治療併發症。近年來慢性淋巴細胞白血病的治療發展迅速，免疫化學治療可顯著提高病人的治療效果和生存率。腫大的淋巴結可壓迫氣管、上腔靜脈、膽道或輸尿管而出現相應的癥狀。晚期病人可出現貧血、血小板減少和粒細胞減少，常併發感染。
● 血液科
● 慢性淋巴細胞白血病的病因及發病機制尚未完全明確。
● 本病好發於老年人群，男性病人多見。
● 起病緩慢，診斷時多無自覺癥狀，超過半數病人在常規體檢或其他疾病就診時才發現。
● 有癥狀者早期可表現為乏力、疲倦、消瘦、低熱、盜汗等。60%～80%的病人存在淋巴結腫大，多見於頭頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝等部位。腫大淋巴結一般為無痛性、質韌、無粘連，隨病情進展可逐漸增大或融合。腫大的淋巴結可壓迫氣管、上腔靜脈、膽道或輸尿管而出現相應的癥狀。半數以上病人有輕至中度的脾大，肝大多為輕度，胸骨壓痛少見。晚期病人可出現貧血、血小板減少和粒細胞減少，常併發感染。
● 確診慢性淋巴細胞白血病，除體格檢查外，需進行血常規、骨髓塗片檢查、免疫學檢查、細胞遺傳學檢查及分子生物學檢查。
● 體格檢查
● ● 可了解身體基本情況，是否存在淋巴結腫大、肝脾大等。
● 血常規
● ● 血象以淋巴細胞持續增多為主要特徵，外周血B淋巴細胞絕對值≥5×10⁹/L（至少持續3個月）。中性粒細胞比值降低。隨病情進展，可出現血小板減少和貧血。
● 骨髓塗片
● ● 有核細胞增生明顯活躍或極度活躍，淋巴細胞≥40%，以成熟淋巴細胞為主。紅系、粒系及巨核系細胞增生受抑，至晚期可明顯減少。
● 免疫學檢查
● ● 免疫表型檢查時目前慢性淋巴細胞白血病疾病診斷、預後分層和療效監測的重要手段。慢性淋巴細胞白血病細胞具有單克隆性，呈現B細胞免疫表型特徵。細胞膜表面免疫球蛋白（sIg）為弱陽性表達，多為IgM或IgM和IgD型，呈κ或λ單克隆輕鏈型；CD5、CD19、CD79a、CD23陽性；CD20、CD22、CD11c弱陽性；FMC7、CD79b陰性或弱陽性；CD10、cyclinD1陰性。慢性淋巴細胞白血病病人中60%有低γ球蛋白血症。
● 細胞遺傳學檢查
● ● 常規顯帶有1/3～1/2的病人有克隆性核型異常。間期熒光原位雜交技術（FISH）可檢測到>80%的病人存在染色體異常。如13q14缺失（50%）、12號染色體三體（20%）、11q22～23缺失、17p13缺失和6q缺失等。單純13q14缺失提示預后良好，12號染色體三體和正常核型預后中等，17p13缺失及11q22～23缺失預后差。
● 分子生物學檢查
● ● 50%～60%的慢性淋巴細胞白血病發生免疫球蛋白重鏈可變區（IgHV）基因體細胞突變，此類病例生存期長。無IgHV的慢性淋巴細胞白血病細胞多數表達CD38、ZAP70，均與不良預后相關。5%～8%的觸診慢性淋巴細胞白血病存p53基因突變，與疾病進展有關，對治療有抵抗，生存期短。
● 結合臨床表現，外周血B淋巴細胞絕對值≥5×10⁹/L（至少持續3個月）和典型的細胞形態和免疫表型特徵，可以作出診斷。
● 疾病分期的目的在於選擇治療方案及預后評估。常用分期標準包括Rai分期和Binet分期。
● Rai分期和Binet分期
● 註：*5個區域包括頭頸部、腋下、腹股溝、脾、肝；肝、脾大專指體檢陽性
● 本病需要與反應性淋巴細胞增多症、其他B細胞慢性淋巴細胞增殖性疾病（如濾泡淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤等）、幼淋巴細胞白血病、毛細胞白血病等疾病相鑒別。
● 慢性淋巴細胞白血病為惰性白血病，並非所有病人在確診后都需要立刻治療。回顧性研究結果表明過早治療並不能延長病人生存期，目前認為早期（Rai 0 ～Ⅱ期或Binet A期）病人無需治療，定期隨訪即可。出現下列情況之一說明疾病處於活動狀態，建議開始治療：①疾病相關癥狀，包括6個月內無其他原因出現體重減少≥10%、極度疲勞、非感染性發熱（超過38℃）≥ 2周、盜汗；②巨脾（肋緣下＞10cm）或進行性脾大及脾區疼痛；③淋巴結進行性腫大或直徑＞10cm；④進行性外周血淋巴細胞增多，2個月內增加>50%，或倍增時間＜6個月；⑤出現自身免疫性血細胞減少，糖皮質激素治療無效；⑥骨髓進行性衰竭；貧血和（或）血小板減少進行性加重。
● 既往慢性淋巴細胞白血病治療多為姑息性，以減輕腫瘤負荷，改善癥狀為主要目的。近來，隨著新型藥物的出現，治療效果不斷提升發現治療后獲得完全緩解的病人生存期較部分緩解和無效者延長。
● 烷化劑
● ● 苯丁酸氮芥對初治慢性淋巴細胞白血病單葯治療反應率50%～60%，但完全緩解率不足10%。環磷醯胺的療效與苯丁酸氮芥相當。苯達莫司汀單葯治療慢性淋巴細胞白血病，顯示了較高的治療反應率和完全緩解率。
● 嘌呤類似物
● ● 氟達拉濱，總反應率60%～80%，CR率達20%～30%，中位緩解期約是苯丁酸氮芥的2倍，但二者總生存無差異。克拉屈濱、噴司他丁也可用於慢性淋巴細胞白血病的治療。
● 糖皮質激素
● ● 一般不單獨應用，但大劑量甲潑尼龍對難治性慢性淋巴細胞白血病，尤其是17p缺失病人有較高的治療反應率。
● 利妥昔單抗對於表達CD20的慢性淋巴細胞白血病細胞有顯著治療作用。
● 利妥昔單抗聯合化療藥物可以產生協同抗腫瘤效應，提高病人治療的總體反應率和生存率。
● 酪氨酸激酶抑製劑
● ● 伊布替尼是第一代酪氨酸激酶抑製劑，單葯伊布替尼一線治療慢性淋巴細胞白血病的反應率達90%。第二代酪氨酸激酶抑製劑如Acalabrutinib，相比伊布替尼具有更好的靶點選擇性，因而較少產生脫靶副作用。
● BCL-2拮抗劑
● ● Venetoclax在與其他藥物組合的研究中顯示出很高的完全緩解。
● PI3K抑製劑
● ● Idelalisib可以促使惡性腫瘤細胞凋亡。Duvelisib對PI3Kδ和PI3Kγ進行雙重抑制，對PI3Kδ的抑制導致惡性腫瘤細胞凋亡，而對PI3Kγ的抑制減少了腫瘤微環境中支持細胞的分化和轉移。
● ● 伴del (17p) /TP53基因突變複發/難治慢性淋巴細胞白血病患者，優先推薦伊布替尼、venetoclax+利妥昔單抗、duvelisib、PI3K抑製劑idelalisib+利妥昔單抗、venetoclax。
● 高危或複發難治病人可作為二線治療。
● 應積極預防和治療併發症。
● 腫大的淋巴結可壓迫氣管、上腔靜脈、膽道或輸尿管而出現相應的癥狀。半數以上病人有輕至中度的脾大，肝大多為輕度，胸骨壓痛少見。晚期病人可出現貧血、血小板減少和粒細胞減少，常併發感染。
● 慢性淋巴細胞白血病是一種高度異質性疾病，從終身無需治療到疾病短期快速進展，病程長短不一。
● 慢性淋巴細胞白血病的病人多死於骨髓衰竭導致的嚴重感染、貧血和出血。慢性淋巴細胞白血病臨床尚可發生轉化，如Richter綜合征、PLL等。
● 近年來慢性淋巴細胞白血病的治療發展迅速，單克隆抗體聯合化療的免疫化學治療模式顯著提高了病人的治療反應率和生存率，而針對B細胞信號通路的特異性抑製劑等新興藥物有望進一步提高療效。
● 慢性淋巴細胞白血病的病因尚未完全明確，目前沒有良好的預防措施。
● [1] 葛均波，徐永健，王辰。內科學。第9版。北京：人民衛生出版社,2018.
● [2] 李建勇, 夏奕, 徐衛. 新葯時代慢性淋巴細胞白血病的治療選擇. 山東大學學報 (醫學版), 2019, 57(7).