神經降壓素

1973年，Carraway等在分離牛的下丘腦P物質（SubˉstanceP，SP）時，發現新肽，能引起麻醉大鼠裸露皮膚的血管明顯擴張，因其來自神經系統，具有降低血管張力的作用，故命名為神經降壓素（Neurotensin，NT）。

1975年，有學者［2］運用Merrifield固相法首次合成NT，證實其由13氨基酸殘基組成，分子量是1673。N末端缺少遊離的-NH2，C末端可被羧肽酶（Carboxypeptidase）水解，其排列順序如下:焦谷-亮-酪-谷-門醯-賴-脯-精-精-脯-酪-異亮-亮-OH。NT分子的后6個氨基酸殘基具有其全部生物活性，即NT（8-13）（精8-精9-脯10-酪11-異亮12-亮13），但NT（8-13）並不是NT在體內產生的降解片段之一。改變NT分子某個氨基酸，人工合成的NT（8-13）類似物有Eisai複合物［3］、NT64L、NT66L、NT67L和NT69L，均可以通過血-腦屏障。

1987年，DobnerPR等［4］成功克隆NT基因。人們進一步發現:NT與和它結構相似的，由6個氨基酸殘基組成的神經介素（NeuromedinN，NN）（H-賴-異亮-脯-酪-異亮-亮-OH），均來自哺乳動物的腦和腸道的同一大分子前體（Precursor，pro-NT/NN），它們均位於該前體的羧基端，中間被成對的鹼性氨基酸賴-精相隔，前體的中間部分存在另一個蛋白編碼區，生成NN樣肽（NN-likesequence）。NT和NN是內切蛋白酶（Endoproteases）作用於同一前體不同切點的產物。此前體在大腦，主要產生中樞NT和NN;在腸道，主要分解出周圍NT和羧基端以NN結尾的大分子肽—大NN（LargeNN）;在腎上腺，產生NT、大NN和羧基端以NT結尾的大分子肽—大NT（LargeNT）［5］。研究表明［6］，中樞NT和NN是在腦組織去極化時釋放。和其它神經肽一樣，在分泌細胞中，NT既可以單獨存在於直徑為100nm的大囊泡內，釋放於神經末梢突觸結構部位;也可以與5-HT、DA、NE等共存於直徑為50nm的小囊泡內，與些經典神經遞質同時釋放，對其分泌、傳遞信息等發揮調節作用［6］。在血腦屏障的薄弱部位中樞NT可能進入血液循環［7］。胃腸道內周圍NT和大NN是在攝食后被釋放入血液循環系統。

NT在中樞及外周神經系統中廣泛、非均勻分佈，不同動物之間差異較大。在中樞神經系統中，NT廣泛存在於腦組織的神經細胞、纖維和末梢［8］。人腦中的NT主要分佈於下丘腦、正中隆起、垂體柄、黑質、腦幹結構（包括導水管周圍灰質）、藍斑、中縫核和上下丘之間［9］，在與精神心理活動有關的下丘腦的杏仁核、弓狀核、邊緣系統中的分佈尤為密集［10，11］;其次在大腦皮質（鉤回）、海馬、基底神經節、腺垂體、扁桃體和丘腦;三叉神經、視神經和齒狀核的分佈最少。在胃腸道，NT分佈在消化道粘膜的特異性內分泌細胞—N細胞中，以遠端小腸為主［8］。NT在心臟主要分佈於竇房結、房室結、心房、心室和乳頭肌。此外，還分佈於腎上腺髓質、甲狀腺及癌組織中。用放免法測定不同性質的抗血清所檢測的NT片段及所得的血漿值不同。從有限的文獻報道中初步確定血漿中的NT濃度為20～60pmol/L。NT的生物半衰期約40s，其降解和失活機制現已明確［5］。在血液循環和組織中，NT被作用羧基端的金屬內切肽酶（Metalloendopeptidases）緩慢滅活，主要降解部位是精8-精9，於脯10-酪11及脯7-精8三處肽鍵。NN被氨肽酶迅速滅活;大NN的降解機制還不明確。

1990年，NAKANISHI等［12］克隆出第一個NT受體NTS1（舊稱NTR-1），並證明它屬於G蛋白偶聯受體家族（thefamilyofGprotein-coupledreceptors）。主要分佈於黑質、中腦腹側背蓋區等處。幾年後，GullyD等［13］合成首個非肽類的NT受體拮抗物SR48692，RosteneW等［14］證實它能阻斷一部分NT的中樞和外周效應，但不能抑制中樞注射NT導致的鎮痛和降低體溫作用。第二代的拮抗物SR142948比SR48692的作用強大，GullyD等［15］證明它可以抑制腦室注射NT導致的鎮痛和降低體溫作用。近年，又克隆出了兩種新的NT受體:一種是類似於NTSR1的nts2，仍屬於G蛋白偶聯受體超家族，分佈於嗅覺系統、大腦和小腦皮層、海馬和某些下丘腦核;nts3從結構上完全不同於NTSR1和nts2［16］，分佈於腦、脊髓、心臟、骨骼肌、胎盤和睾丸，其生理作用尚不明確。在各系統各組織中的3種受體，其親合力有高低兩種類型，親合常數分別為0.5nmol/L和9nmol/L，最大結合容量分別為41fmol/mg和100fmol/mg蛋白。在與靶細胞受體結合時，主要是其碳末端4個氨基酸側鏈與受體疏水集團相互作用的結果。當NT和受體結合后，可以激活腺苷酸環化酶通過cAMP、Ca2+等作

為第二信使而發揮生物效應。

在中樞神經系統，NT具有顯著的鎮痛、調節多巴胺神經傳導、降低體溫和刺激腺垂體激素分泌的作用。並因此和某些疾病的發病有關。

3.1鎮痛作用NT在腦中分佈廣泛，包括與痛覺有關的腦區。腦池或腦室注射極微量NT，可減弱動物對痛刺激的反應，而外周注射則不出現。NT的鎮痛作用稍強於內啡肽，而比嗎啡和腦啡肽強千倍。陳家津等［17］報道了功能性頭痛腦脊液NT含量變化，比對照組減少了78.91%;頭痛不發作時NT比治療前頭痛發作增加53.89%，但仍比正常人減少67.54%。其中12例患者進行追蹤，經藥物治療頭痛癥狀消失后，再次抽取腦脊液測定NT的含量時，發現NT的含量均比治療前頭痛發作時升高，但仍低於對照組。

3.2NT與情感障礙從上世紀70、80年代開始，PertCB等［18］提出，神經多肽及其受體構成了受心理影響的精神身體網路，參與腦與身體之間的腦、腺體、免疫系統的交流網路，並可能是情感機制的生化基礎。有學者曾注意到未經治療的精神分裂症患者腦脊液中NT含量低，治療后可回升至正常［19］。但WeissDW等［20］研究表明，以色列居民在海灣戰爭中及戰後焦慮程度高於戰前，同時血漿NT水平升高。已有的研究［21］表明，NT可能在多巴胺能系統功能中佔有一席之地。CechettoDF等［22］研究表明，應激誘導的心血管功能不良的皮質定位可能在島葉，因為島葉接受來自內髒的神經衝動信息，而其生化機制在於丘腦杏仁核中核中NT及神經肽Y的介導。

3.3調節激素分泌NT參與調節哺乳動物的神經內分泌系統，經用TRH阻斷鎮靜劑及NT效應證實:NT對前垂體、下丘腦下部的激素分泌具有很強的調節作用，主要作用於丘腦下部水平。應用RIA和免疫組化技術發現，NT樣免疫活性物質分佈於下丘腦和前垂體，在中央隆起也有儲存和釋放［23，28］，這證明:NT參與神經內分泌調節由其分佈決定。腦內注入NT能抑制黃體生成素的分泌，增加生長激素分泌。外周注入NT也能使垂體生長激素、催乳素、促甲狀腺素分泌增加。BozzolaM等［24］報道，血漿NT水平是生長激素抑制激素受抑制的外

圍標誌之一。

3.4降低體溫腦室內或顱內靜脈竇中注入微量的NT，即可使嚙齒動物的體溫下降，而外周注入NT則無作用。降溫的程度與NT的劑量和動物所處環境溫度有關。

3.5NT與神經系統疾病李晨等［25］測定了脊髓病變腦脊液13例中，四肢錐體束征6例，其NT含量比對照組增加14.1倍。而7例脊髓病變性質待診與對照組相比無明顯變化。有學者曾注意到未經治療的精神分裂症患者腦脊液中NT含量低，治療后可回升至正常［19］。在老年痴獃病腦脊液神經肽含量變化來看，阿爾茨海姆病患者腦脊液中精氨酸加壓素、β-內啡肽、生長抑素和NT含量比對照組均有顯著降低。隨著神經肽的基礎和臨床研究的不斷深入。也將使人們對老年痴獃病機制會有多的了解，並為臨床治療奠定基礎。

臨床測定血漿和腦脊液中NT水平，在研究腦血管疾病方面資料較多［24～27］，結果顯示:出血性腦血管病患者腦脊液NT含量比正常人增加，其原因可能是（1）腦部某些疾病因素影響，腦內NT合成增加;（2）腦組織受疾病因素的破壞時，腦組織中的NT釋放並進入腦脊液;（3）可能與出血時腦脊液含血有關。腦血栓形成所致的缺血性腦血管病患者腦脊液的NT含量比對照組減少，而引起腦內NT合成減少，釋放入腦脊液的NT量降低，導致患者腦脊液的NT含量明顯減少。因此，出血性腦血管病和缺血性患者腦脊液NT含量呈現顯著的反向變化，這對兩類不同腦血管病臨床的鑒別診斷及治療措施等方面提供有益的參考。從急性缺血性腦血管病患者血漿NT含量變化來看:發病後2周內血漿NT含量明顯低於正常對照組，並隨著病情好轉，而NT水平恢復正常。血漿NT水平逐漸恢復者均無意識障礙及死亡，結果顯示與預後有關。由於血漿較腦脊液獲取容易，便於動態觀察，故血漿NT測定為腦血管病患者提供一個有潛力的臨床生化指標。

總之，NT作為多巴胺傳導和前垂體激素分泌的神經調質，在大腦中發揮降低體溫和鎮痛的作用，並與精神疾病的情緒的變化有關［28］。NT還有許多生理效應無法解釋，特別是與多巴胺系統的交互作用原理，因此可能還存在許多未知的NT受體亞型。而且NT類似物作為治療用藥的前景也是值得探討的。