異位內分泌綜合征

ectopic hormone syndrome

正常情況下不產生激素的組織，在增生或轉化為腫瘤時，分泌某些肽類或胺類激素或激素樣化學物質，在臨床上引起相應的激素過多的綜合征。有時由於腫瘤產生的異源激素的生物活性低（如激素前肽），不夠引起臨床癥狀。目前已發現的非內分泌腫瘤分泌的異源激素及內分泌腫瘤分泌的異種激素共有27 類、65種，它們所引起的類似相應激素過多的綜合征，可以出現在原發腫瘤癥狀之前或早期或晚期，使診斷困難，容易漏診，但是若能提高警惕，及時測定血或尿中某種激素或其代謝產物水平，測定腫瘤產生的某些酶或稱為腫瘤標誌的某些蛋白質（如甲胎蛋白），則均可作為診斷腫瘤的線索或腫瘤活動的指標。其預后取決於原發腫瘤，原發瘤為良性者預后好，原發瘤為惡性者預后不良。異位內分泌綜合征的發病率尚無精確統計，估計不超過腫瘤病人的10％。

腫瘤組織產生異源激素或異種激素的確切機制尚不清楚，目前提出的學說主要有以下幾種。

也叫脫抑制學說，是最早提出的較有說服力的學說，以為正常細胞的脫氧核糖核酸(DNA)是受調節基因抑制的，通過轉錄形成的信使核糖核酸(mRNA)只能產生正常的多肽激素，但當腫瘤細胞中合成某種肽類激素的蛋白質基因組的密碼發生脫抑制時，則可產生另一種蛋白質或肽類激素。這一理論可以解釋目前所發現的異位激素幾乎都是多肽或糖蛋白類激素而設有類固醇激素和甲狀腺素，但不能解釋為什麼某種腫瘤只產生某種異位激素。

認為分泌異位激素的腫瘤細胞來源於胚胎期與正常內分泌激素前體有關的細胞，它們本身具有分泌其他激素的能力，但在正常情況下無分泌激素的功能，一旦發生腫瘤時這種細胞退化為分化不良或胚胎期細胞，才重新具有分泌激素的能力。這些細胞有共同的組織細胞化學特性和超顯微結構的特點，統稱為APUD細胞系統, 它們來源於胚胎外胚層神經脊，分佈於內胚層組織臟器如肺、胸腺、甲狀腺、胃及小腸、胰、腎上腺中，這些臟器發生腫瘤時可以產生異位激素。

腫瘤細胞可合成有類似激素作用的某些異常蛋白質或肽類，如引起低血糖症的生長介素和引起紅細胞增生的物質等。

目前已證實正常細胞也含有癌基因或原癌基因，某些癌基因的功能與內分泌功能密切相關，它們的產物類似生長因子、生長因子受體或其功能亞單位。癌基因激活異位激素的關係尚不清楚，可能只簡單地提供對原始細胞增殖的刺激，然後出現分化異常，或細胞癌基因為染色體易位活化或其他機制激活內分泌基因的表達，這一學說可以解釋非一般腫瘤(即非APUD細胞瘤)產生的異位激素，以及不同腫瘤可產生同一種異位激素的現象。

診斷的關鍵是弄清楚異位激素和非內分泌腫瘤的關係。診斷要求符合：①非內分泌腫瘤合併內分泌綜合征；②腫瘤合併有血或尿中某種激素水平異常增高；③測定的血或尿中的激素水平對生理反饋抑制無效；④腫瘤切除或放射治療與化學治療后激素水平下降；⑤證實腫瘤組織中有激素存在；⑥腫瘤組織體外培養可以繼續合成激素；⑦腫瘤組織的瘤細胞內有該激素特異性的mRNA，瘤組織的正常細胞內則無該激素的mRNA；⑧排除其他可能的原因。

臨床現已發現有許多種異位內分泌綜合征，其臨床內分泌表現及分泌的異位激素和原發腫瘤部位的分類見表。

主要有以下幾種。

異位內分泌綜合征中最常見者。在引起異位ACTH綜合征的非內分泌腫瘤中，支氣管肺癌主要是肺燕麥細胞癌佔60％,其次胸腺腫瘤佔15％,胰腺內分泌腫瘤佔10％,其他如食管、胃、結腸、膽囊、腎、前列腺、乳腺、卵巢、肝和甲狀腺的惡性腫瘤，嗜鉻細胞瘤，神經母細胞瘤等均可引起。這種非內分泌瘤分泌的主要為大分子ACTH(約佔35～70％)，生物活性比正常的小分子ACTH低，但兩者的生物作用是一樣的，都能刺激腎上腺皮質增生和分泌皮質醇。因此除原發腫瘤的癥狀外，尚有庫興氏綜合征的臨床表現，甚致其出現時間可早於原發腫瘤，突出的表現為皮膚色素沉著明顯、血壓高、浮腫、多毛和痤瘡，但典型庫興氏綜合征的多血質、向心性肥胖和皮膚紫紋則少見。實驗室檢查有明顯的低血鉀性鹼中毒，血ACTH和皮質醇增高，尿17-羥類固醇和17-酮類固醇排量增加，大劑量地塞米松試驗不能抑制皮質醇的分泌，本徵預后不好，治療主要是手術切除其原發腫瘤。

不是由於胰島素分泌異常引起的低血糖綜合征，也是臨床常見的異位內分泌綜合征之一，許多腫瘤都能引起低血糖特別是來自中胚層的胸、腹腔巨大腫瘤，如間皮細胞瘤、神經纖維瘤、平滑肌瘤，也有惡性腫瘤，如纖維肉瘤、神經纖維肉瘤、平滑肌肉瘤以及肝癌、腎癌、腎上腺皮質癌和卵巢癌等。這些腫瘤細胞合成生長介素，具有同胰島素相似的降血糖作用，此外巨大腫瘤組織也消耗大量血糖，而產生低血糖癥狀。其臨床表現與胰島素瘤引起的低血糖發作相似，但此種病人空腹或低血糖發作時血胰島素與 C肽水平不高。切除腫瘤后低血糖發作即消失。

也叫抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)。能引起異位ADH分泌的腫瘤，最多見的為肺癌(約佔40％)，其他有胸腺、胰、十二指腸、食管和乳腺的惡性腫瘤。異位 ADH具有同精氨酸加壓素相同的生物作用，刺激腎小管回吸收水分，因此病人主要表現為水中毒和稀釋性低鈉血症、低滲透壓的癥狀，倦怠無力、頭痛、厭食、噁心嘔吐，嚴重者當血鈉低於120mmol/L(120mEq/L) 時可出現精神癥狀，如嗜睡、精神恍惚乃至驚厥昏迷。實驗室檢查血鈉水平低、血漿滲透壓低、尿鈉排泄增多、尿比重高，血漿ADH水平升高。但診斷要注意與某些顱內疾病如腦瘤、腦外傷、腦血管病以及某些藥物如嗎啡、哌替啶（杜冷丁）、巴比妥類安眠藥等刺激ADH分泌所引起的SIADH症相鑒別。除治療原發腫瘤外，有水中毒癥狀者應嚴格控制水入量，適當補以高滲鹽水和加強利尿以迅速提高滲透壓，防止發生腦水腫。

主要表現為高鈣血症引起的癥狀，如食慾減退、噁心、口渴多飲、多尿，嚴重者可有頑固性嘔吐、脫水、思睡和神志障礙。已發現能引起高血鈣的有肺、腎、膀胱、肝、結腸、睾丸和卵巢等惡性腫瘤，主要分泌PTH樣多肽而引起異位高鈣血症。診斷異位PTH引起的高鈣血症的條件是:①惡性腫瘤病人同時出現血鈣高、血磷低;②甲狀旁腺功能正常;③無骨轉移瘤和其他可引起血鈣高的原因；④切除腫瘤后血鈣可下降。異位 PTH綜合征和原發性甲狀旁腺功能亢進症不同，因其進展快、病程短，所以異位PTH綜合征多無泌尿系統結石和明顯的骨骼改變，因此對有任何下列表現的甲狀旁腺功能亢進病人均提示有異位 PTH綜合征之可能：血鹼性磷酸酶增高而沒有骨皮質骨膜下吸收的X射線改變；血氯水平低和血重碳酸鹽高；高血鈣對腎上腺皮質激素反應陽性；有體重減輕和貧血。

此外，已報道能影響鈣磷代謝的異位激素尚有前列腺素E2(PGE2)，在纖維肉瘤、肺癌和甲狀腺髓樣癌病人中可分泌PGE2，引起血鈣高但血磷正常。另外支氣管類癌、肺癌和乳腺癌病人可分泌異常降鈣素，良性骨瘤和血管瘤病人有維生素 D抵抗（腫瘤性軟骨病）均影響鈣磷代謝。

手術切除原發腫瘤。原發瘤為良性者切除后即可恢復，原發瘤為惡性者預后多不良。

P.Felig,et al.，Endocrinology and Metabolism，2nd ed.，McGraw-Hill Book Co.，New York，1987.