建所初期，由歷史系楊翼驤教授擔任所長，中文系王達津教授擔任副所長，孫香蘭教授任副所長並主持日常工作。1989年，鄭克晟教授出任所長，趙永紀教授出任副所長。1993年，趙伯雄教授接任所長，鄧安生教授任副所長。
南開大學古籍所是教育部全國高校古籍整理研究工作委員會（簡稱高校古委會）直接聯繫的單位之一，每年從高校古委會獲得經費資助，以開展古籍的整理與研究工作，並培養古典文獻學、歷史文獻學研究生。
南開大學古籍與文化研究所（原名南開大學古籍整理研究所，1993年改今名，簡稱古籍所），成立於1983年4月。
南開大學古籍所的科研側重於古籍整理及古典文獻學、歷史文獻學、古代史、
古典文學諸領域，自建所以來，承擔了《漢魏文史叢書》、《史學史資料編年》、《清代四部序跋選》、《
古代文史名著選譯叢書》（其中之三種：《孟浩然詩選譯》、《
王維詩選譯》、《鹽鐵論選譯》）、《蔡邕集校注》、《
潘岳集校注》、《中華英傑叢書》（其中之一種：《勤學報國》）、《明代文官制度》、《明代周邊政策》、《古代總集研究》、《
清文前編》、《春秋學史》、《
古今姓氏書辨證》之整理與研究、《黃遵憲全集》、朝鮮成海應明史著述整理研究、《
三通》研究、《歷代春秋學著作敘錄》等
科研項目。
1991年，承擔了高校古委會“八五”至“九五”期間重點項目《清文海》。《清文海》是古委會大型系列項目“七全一海”（“七全”指《
全宋文》《
全宋詩》等七部斷代詩文總集，“一海”即指《清文海》）之一。這是一部大型的清代文章選集，編者力求做到收羅宏富，選擇
精審，使用方便，使之有助於對
清人文集這一巨大寶庫的開發利用，有助於對傳統文化的研究。《清文海》的主編是鄭克晟教授。經過全所同仁七年的努力，這一項目已於1998年完稿。