反向藥理學

反向藥理學的應用

最早應用反向藥理學成功"去孤兒化"的例子是阿片類受體ORI 1[11.1 2].有兩個獨立的實驗室同時將其在CHO細胞中表達，然後用各種阿片類受體激動劑予以刺激，結果均無反應。由於該受體在腦內表達量較高，研究者轉而從大鼠和豬的腦中製備粗提取物，與已轉染的CHO細胞共孵育，採用抑制腺苷酸環化酶的活性為功能指標，結果從腦中分離到一種強啡肽樣物質，可與ORI 1特異性結合，並表現一定的功能，此即ORI 1受體的內源性配基孤獨素FQ(orphanin FQ)或稱傷害感受素(nocicep—tin).它在神經系統中廣泛表達，參與一系列重要的生理和行為功能，且與其它經典阿片類受體一樣, 參與疼痛和鎮痛過程。作為生長抑素樣受體,SLC一1是另一個被成功"去孤兒化"的例子:1989年發現的黑素聚集激素(melanin concentrating hormone, MCH)是一種哺乳動物類神經肽，與飲食及能量平衡關係密切，因而被認為可能是治療肥胖症的有效線索，但是一直沒有找到它的特異性受體，直到SLC一1被發現后，將其在HFK293細胞內表達，並以肽庫與之作用，發現MCH是它的唯一特異性配基，至此,MCH/SLC一1才成為一個潛在的減肥類藥物的靶點 .從孤獨素FQ/傷害感受素的發現至今，已有多種新受體被成功地"去孤兒化".其中包括:GPR14受體和Urotensin 1I——潛在的心血管類藥物靶點u ,orexin一1,2受體和OrexinA,B一潛在的減肥類藥物靶點一 ],促生長激素分泌素(growthhormone secretagogue,GHS)和Ghrelin 一分佈在胃內的飲食調節類藥物靶點u 等等