勞氏肉瘤病毒

1910年，那時剛剛了解，每個個體細胞都通過分裂來自其他細胞；癌細胞的分裂方式與正常細胞完全一樣，不同之處處在於它們往往肆無忌憚地侵入正常的組織屏障。那時也剛剛認清，某些傳染病是由一些小得在光學顯微鏡下看不見、並能通過細菌通不過的超濾器的生物所引起。這些生物稱為濾過性“毒物”或病毒。就在那時和那時前後，現代生物學尚未建立，人們還不能設想看不見的病毒與癌細胞的自行其是的生長之間會有什麼關係。而就在這個時候，洛克菲勒研究所30歲的研究人員勞斯進行了一些實驗，這些實驗乍看起來有點生拉硬扯。他用一隻母雞身上的惡性結締組織（肉瘤）製成無細胞濾液，並把它接種入健康的雞體內。結果是夠令人驚訝的，接受濾液的個體也患上了與上述母雞完全一樣的腫瘤。濾液中的致病原（今知為勞斯氏肉瘤病毒1號）可通過雞體或受精卵而傳播。實驗的成功使勞斯受到鼓舞並繼續進行研究。他證明其他母雞體內來源於骨、軟骨、或血管等組織的腫瘤也可以由無細胞濾液傳播。值得注意的是，每種濾液在接種后都絲毫不爽地引起原來的腫瘤。在勞斯的發現之後，許多研究工作者試圖用同樣的方式傳播小鼠和大鼠的腫瘤。結果全是陰性的。大部分研究人員認為，應當由此得出結論，勞斯的雞腫瘤實驗只是一些罕見的例外，無助於了解哺乳動物腫瘤的成因。1932年，Shope發現了一種野生棉尾兔的皮膚腫瘤（乳頭狀瘤）可藉助無細胞濾液傳播。勞斯對此很感興趣，不久以後他即證明，這些腫瘤雖然不能無限生長，過一段時間后還會自然消退。然而，在某些條件下，尤其是在接觸了少量的單獨應用時毫無效力的化學性致癌因子之後，它們也會惡變。把這些實驗聯繫在一起考慮，勞斯第一個想到了正常細胞之變成癌細胞不一定是個突然的過程。與雅典娜從宙斯頭上出生時就全身披掛不同，那些原來作為整體一部分的身體細胞可以通過若干步驟，逐漸變成獨立的自行其是的癌細胞。勞斯把這個過程稱為“腫瘤進展”，在這過程開始時，潛在的癌細胞處於“休眠”狀態。被化學因子、病毒或激素刺激喚醒之後，他們就採取一種更加無法無天的生活方式。勞斯關於腫瘤進展的發現很快在許多實驗系統內得到證實。另一方面，他的病毒理論則備受懷疑。一般認為，病毒都具有傳染性，而癌症不能傳染；這種說法如此根深蒂固，所以人們往往把各種病毒原性腫瘤解釋為不可思議的例外。勞斯氏肉瘤被視為鳥類的疾病，與哺乳動物無關；肖普氏乳頭狀瘤雖是哺乳動物的腫瘤，但屬於良性腫瘤；1930年代Bittner雖然發現了一種經乳傳播的病毒能引起小鼠的乳腺癌，但已知在該腫瘤的發生中是遺傳與激素因素在起作用，而且一般認為，與這些因素相比，病毒只起次要的作用。到1950年代，情況有了迅速改變。腫瘤病毒研究成了現代腫瘤研究的中心領域。由於微生物遺傳學的發展，病毒概念本身也得到重新認識。人們認識到，某些病毒能將部分自身的遺傳物質注入細胞內而不殺死細胞或抑制其增殖。這樣引入的病毒物質事實上可以整合到受體細胞的基因物質中，並且其行為就如同新的遺傳因素一樣。病毒感染能引起某些細胞特性的永久性改變。重新認識了病毒概念之後，就有可能了解腫瘤如何將正常細胞循規蹈矩的行為改變為特見於癌細胞的惡性增生。與此同時，許多能引起哺乳動物惡性腫瘤的病毒被發現。1951年，Gross發現引起小鼠白血病的病毒，此後又與兩位女科學家（Stewart及Eddy）分離出一種能在多種不同的哺乳動物身上引起多種腫瘤的新病毒（多瘤病毒）。1960年後，又分離出12種以上新的病毒類型。這時已確知，腫瘤病毒在試管內與正常細胞接觸很短一段時間后即可使正常細胞轉變為癌細胞。這就為直接研究人類細胞的癌變開闢了一條新路，而以前在活體上無法進行這種研究。非常有意義的是，以前認為與哺乳動物無關的勞斯病毒在某些條件下也可以引起許多不同哺乳動物的癌症，甚至能使培養的人類細胞癌變。儘管還不清楚病毒用什麼方式引致癌症，但可以指出，病毒決不像一個點著乾草堆就逃走的頑童，病毒引起的腫瘤細胞具有惡性行為，病毒自身的部分遺傳物質似乎對此負責。

從勞斯作出他的發現，直到這發現在現代實驗癌症研究中佔據支配地位，這一過程幾乎長達半個世紀。反之，哈金斯關於腫瘤和某些激素關係的發現幾乎立即付諸實用，他的發現文明世界的一些重症癌症病人身上試用，使病人多年多方受益，擺脫部分癥狀。乍看起來，勞斯與哈金斯的貢獻似乎性質完全不同。但是，他們也有共同之處。它們都涉及這樣的問題：癌細胞是否完全自行其是，不受機體調節機制的約束？還是它仍在一定程度上保留正常細胞的反應能力？勞斯指出有一些腫瘤細胞並非自發地生長，而是在病毒或化學因子等外來影響下才生長的。哈金斯發現其他腫瘤細胞同樣地依賴於某些體內的自然激素。他開始研究正常狗的前列腺，發現其生長及功能受雄性激素的刺激，並為雌性激素所抑制。這是人類前列腺癌激素療法的起點，這療法的依據是下述假定：人類前列腺對激素的反應實質上與狗相同，前列腺癌的細胞可保持正常細胞的部分對激素反應能力。這種推理啟發了這樣的療法：切除睾丸以除去雄性激素及/或用雌性激素以拒抗之。除治療前列腺癌之外，哈金斯又用激素治療人類的乳腺癌。但是，這種療法的臨床價值有限，因為乳腺癌細胞常常失去它們惡變前所具有的對激素的反應能力。即使這樣，這種療法也使以前不治的病人癥狀緩解，壽命延長。在闡明腫瘤是無法無天這種特性的原因及其局限性發麵，沒有比勞斯和哈金斯更為出色。勞斯博士：你發現了第一個可引起動物實質腫瘤的病毒，從而開闢了一個研究腫瘤與病毒關係的新領域，這一領域不但對了解腫瘤成因，而且對了解正常細胞如何轉變成腫瘤細胞也十分重要。哈金斯在實驗動物體內正常細胞和新生物細胞對激素的依賴性方面作出了許多基本發現，以及它們被立即用在臨床上以治療前列腺癌病人和乳腺癌病人，這些都使整個文明世界的晚期癌症病人過上許多年積極有為的生活。

roussarcoma virus是一種逆轉錄病毒，其RNA的基因組上gag和pol基因有1bp重疊，因此pol閱讀框架有-1移位。在合成病毒蛋白質時有兩種情況，一是合成完gag蛋白后終止密碼子處於終止並解離；另一是完成gag蛋白合成后發生-1移位，緊接著pol蛋白質合成，形成兩個蛋白連在一起的多蛋白，然後再由蛋白酶將兩蛋白切開。gag編碼病毒的結構蛋白，要求量大，pol（逆轉錄酶）要求量小，串聯的多蛋白質合成只佔5%，因此逆轉錄酶的合成只有gag蛋白的1/20.