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- 難治性貧血
- 白血病前期綜合征
難治性貧血
難治性貧血
難治性貧血是骨髓增生異常綜合征FAB分類中的一個亞型，目前屬於骨髓增生異常綜合征伴單系或者多系病態造血。難治性貧血這個稱呼目前已不常用。骨髓增生異常綜合征是一種來源於造血幹細胞的異質性髓系克隆性疾病。骨髓異常病態造血及無效造血導致外周血一系或多系發育異常，同時可伴有原始細胞增多。絕大多數骨髓增生異常綜合征患者都有不同程度的貧血。難治性貧血的發病率可能與地域性、種族及診斷的水平有關，男性比女性更容易患病。難治性貧血年發病率隨著年齡增長而增加。臨床表現主要為貧血，常伴有感染或出血。主要特點為髓系細胞分化及發育異常，無效的造血，難治性的血細胞減少，造血功能的衰竭及高風險向急性髓系白血病轉化。部分患者在病程中可能由於感染、出血或其他原因死亡，晚期可進展為造血功能衰竭或者轉化為白血病。難治性貧血治療方法有支持治療、免疫調節治療、去甲基化藥物、化療、免疫抑制治療等。難治性貧血疾病異質性大，臨床預后差異較大。
● 血液病科
● 難治性貧血分為原發性與繼發性，前者原因不明，常發生於50歲以上老年人。
● 繼發性多發生於年輕人，可能與從事風險職業如接觸化學毒物、電離輻射等職業，化工原料的接觸，放射性核素、苯類有機溶液密切接觸有關；還可繼發於惡性血液病和其他實體瘤放療或化療后。
● 乏力、皮膚黏膜蒼白是難治性貧血最常見的臨床表現，常為患者就醫的原因，可持續數月至數年。
● 絕大多數病例有頭昏、衰弱、乏力和活動后呼吸困難，在老年患者中可能與心衰和肺臟疾病相混淆，或導致原有的心肺疾患的進一步惡化。部分病例可有體重減輕、噁心、上腹不適和關節疼痛等。
● 出血：20%～60%病例於病程中可伴有出血傾向，其程度輕重不一，多數較輕，與血小板減少有關。
● 發熱：約半數患者病程中有發熱，且常與中性粒細胞減少併發的感染有關，熱型不定。
● 皮膚黏膜蒼白、心率增快等。
● 肝脾淋巴結腫大。
● 胸骨壓痛。
● 常見一系或多系血細胞減少，如貧血、血小板減少或中性粒細胞、單核細胞減少，或全血細胞減少，可見病態造血的形態學異常。
● 骨髓增生活躍或明顯活躍，少數低下，骨髓塗片至少有兩系血細胞呈病態造血。
● 骨髓活檢可見前體細胞異常定位及骨髓網硬蛋白纖維增多。
● 約半數的患者可以發現染色體有異常改變。
● 診斷標準：至少滿足以下兩個必要條件和一個確定標準。
● 持續（≥6月）一系或多系血細胞減少：紅細胞（Hb＜110g/L）；中性粒細胞（ANC＜1.5×10⁹/L）；血小板（BPC＜100×10⁹/L）。
● 排除其他可以導致血細胞減少和病態造血的造血及非造血系統疾患。
● 病態造血：骨髓塗片紅細胞系、中性粒細胞系、巨核細胞系中任一系至少達10%；環狀鐵粒幼細胞佔有核紅細胞比例≥15%。
● 原始細胞：骨髓塗片中達5～19%。
● 染色體異常。
● 流式細胞術顯示骨髓細胞表型異常，提示紅細胞系或/和髓系存在單克隆細胞群。
● 單克隆細胞群存在明確的分子學標誌：HUMARA（人類雄激素受體）分析，基因晶元譜型或點突變（如RAS突變）。
● 骨髓或/和循環中祖細胞的CFU集落形成顯著和持久減少。
● 眾多血液病，包括巨幼細胞性貧血、紅白血病、慢性髓細胞白血病、先天性紅細胞生成異常性貧血，以及實體瘤骨髓移植時，骨髓內均可出現病態造血改變，需要與難治性貧血進行鑒別。
● 難治性貧血的治療以支持治療和姑息治療為主，積極治療骨髓增生異常綜合和征，異基因造血幹細胞移植是根治措施。
● 輸血：部分患者貧血嚴重，需要長期紅細胞輸注；血小板減少有出血癥狀時需輸注血小板。
● GM-CSF或G-CSF：用於中性粒細胞缺乏患者。
● 紅細胞生成素（EPO）：輸血依賴相對低危組的MDS患者可採用EPO±G-CSF。
● 祛鐵治療：對紅細胞輸注依賴的患者定期監測血清鐵蛋白（SF）水平、評價鐵超負荷程度。多次輸血鐵負荷增高的患者可以考慮祛鐵治療，祛鐵治療可以有效降低SF水平及器官中的鐵含量。常用的祛鐵藥物有去鐵胺和地拉羅司等。
● 沙利度胺：可以抑制T細胞克隆性增殖，與沙利度胺對骨髓抑制因子表達修飾、免疫調節及骨髓內血管新生有關。
● 來那度胺：通過激活T淋巴細胞及NK細胞來增強細胞免疫及抑制性炎症因子和促紅細胞系分化等起到治療作用。
● 可以選擇DNA甲基轉移酶抑製劑和組蛋白去乙醯化酶抑製劑。如地西他濱、阿扎胞苷等。
● 相對高危組尤其是原始細胞比例增高的患者預后差，標準AML誘導方案完全緩解率低，尤其是高齡患者無法耐受，小劑量阿糖胞苷的緩解率為30%左右，預激方案為小劑量阿糖胞苷（10mg/m²，每12小時1次皮下注射×14d）的基礎上加用G-CSF,同時聯合阿柔比星或者高三尖杉酯鹼或者去甲氧柔紅黴素。
● 這是唯一能治癒難治性貧血的方法。年齡＜65歲、伴有嚴重血細胞減少、經其他治療無效的中低危患者或者年齡＜65歲的相對高危組難治性貧血患者如果有合適的骨髓捐獻者，可考慮骨髓移植。
● 臨床常用的是環孢素A。
● 部分患者在病程中可能由於感染、出血或其他原因死亡，晚期可進展為造血功能衰竭或者轉化為白血病。
● 絕大多數病例有頭昏、衰弱、乏力和活動后呼吸困難，在老年患者中可能與心衰和肺臟疾病相混淆，或導致原有的心肺疾患的進一步惡化。
● 難治性貧血異質性大，臨床預后差異較大，根據白細胞計數、血小板計數、有無染色體異常可以初步評估患者的預后，有助於指導治療。
● 遠離電離輻射。
● 盡量減少接觸化學毒物、化工原料、放射性核素、苯類有機溶液。
● 注重飲食均衡搭配，加強身體鍛煉。
● [1] 從之亮。現代臨床血液病學。長春：吉林科學技術出版社，2017.
● [2] 浦權。骨髓增生異常綜合征。第3版。北京：科學出版社，2011.