化學藥品

化學藥品製劑行業一直以來都是我國醫藥工業中的優勢子行業，具有高技術含量、高資金投入、高風險、高收益和相對壟斷的行業特徵。從價值鏈來講，化學藥品製劑處於價值鏈高端，按價值遞增依次為通用名葯（非專利葯）和專利葯，專利葯是整個價值鏈的頂端。

化學藥品製劑涉及國民健康、社會穩定和經濟發展，是國民經濟一個特殊而重要的產業。改革開放30年以來，我國化學藥品製劑工業的發展駛入快車道，近幾年的工業總產值增長率都保持在18%以上，銷售收入增長率基本保持在20%以上。從發展趨勢看，化學藥品製劑行業即將進入快速發展期，未來發展空間巨大，但利潤分配將更加不均衡，行業集中度將進一步提高，具有研發、規模和產品優勢的企業將強者恆強。

中國化學藥品製劑行業已經完全發展成為一個競爭性的行業，在國際上的影響力也有所提高。在中國內地，外資及合資製藥企業與內資製藥企業之間的市場競爭非常激烈，尤其是近兩三年，外資及合資企業大幅增加在華投資，強化市場力度。截至2011年底，中國大陸規模以上的化學藥品製劑企業有1032家，經過快速發展階段和激烈的市場競爭的錘鍊，基本格局初步形成。外資及合資製藥企業佔據著中國化學藥品製劑的高端市場，但內資品牌也正在逐步進軍高端。

近年來，國際醫藥市場重心向仿製葯轉移和我國化學製劑行業產能快速增長成為化學製劑出口的重要推力，製劑產品出口有所升溫。醫保商會數據顯示，2011年我國化學製劑行業出口金額達到21.74億美元，同比增長40.2%。同時據中國化學製藥工業協會統計，目前國內已經有多家製藥企業的製劑生產線通過了美國和歐盟的GMP認證，具備向這些高端市場輸出製劑產品的資格，顯示出良好的發展前景。

未來化學製劑行業將走向分化，研髮型企業和生產型企業各自特徵將逐漸明顯。同時，隨著國外專利葯的到期，不斷有“重磅”藥物成為仿製企業的目標，這為行業向非專利葯仿製方向發展提供了良好的引導，非專利葯開發面臨良好機遇。此外，新藥品研發周期長、投入高、風險大，而基於已有藥物化學結構的藥物緩控釋技術、手性藥物開發等則不存在上述風險，可能成為未來技術開發重點。

化學藥品製劑行業一直以來都是我國醫藥工業中的優勢子行業，具有高技術含量、高資金投入、高風險、高收益和相對壟斷的行業特徵。從價值鏈來講，化學藥品製劑處於價值鏈高端，按價值遞增依次為通用名葯(非專利葯)和專利葯，專利葯是整個價值鏈的頂端。

《中國化學藥品製劑行業產銷需求與投資預測分析報告前瞻》顯示，改革開放30年以來，我國化學藥品製劑工業的發展駛入快車道，近幾年的工業總產值增長率都保持在18%以上，銷售收入增長率基本保持在20%以上。從發展趨勢看，化學藥品製劑行業仍處於快速發展期，未來發展空間巨大，但利潤分配將更加不均衡，行業集中度將進一步提高，具有研發、規模和產品優勢的企業將強者恆強。

近年來，國際醫藥市場重心向仿製葯轉移，及我國化學製劑行業產能快速增長成為化學製劑出口的重要推力，製劑產品出口有所升溫。目前國內已經有多家製藥企業的製劑生產線通過了美國和歐盟的GMP認證，具備向這些高端市場輸出製劑產品的資格，顯示出良好的發展前景。數據顯示，2011年我國化學製劑行業出口金額達到21.74億美元，同比增長40.2%。

前瞻網表示，未來化學製劑行業將走向分化，研髮型企業和生產型企業各自特徵將逐漸明顯。同時，隨著國外專利葯的到期，不斷有“重磅”藥物成為仿製企業的目標，這為行業向非專利葯仿製方向發展提供了良好的引導，非專利葯開發面臨良好機遇。此外，新藥品研發周期長、投入高、風險大，而基於已有藥物化學結構的藥物緩控釋技術、手性藥物開發等則不存在上述風險，可能成為未來技術開發重點。

1、未在國內外上市銷售的藥品：

（1）通過合成或者半合成的方法製得的原料葯及其製劑；

（2）天然物質中提取或者通過發酵提取的新的有效單體及其製劑；

（徠3）用拆分或者合成等方法製得的已知藥物中的光學異構體及其製劑；

（4）由已上市銷售的多組份藥物製備為較少組份的藥物；

（5）新的復方製劑。 2、改變給葯途徑且尚未在國內外上市銷售的製劑。 3、已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品： （1）已在國外上市銷售的原料葯及其製劑； （2）已在國外上市銷售的復方製劑； （3）改變給葯途徑並已在國外上市銷售的製劑。 4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、鹼基（或者金屬元素），但 不改變其藥理作用的原料葯及其製劑。 5、改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給葯途徑的制 劑。 6、已有國家藥品標準的原料葯或者製劑。存放二氧化硅：廣口瓶 硝酸銀晶體：棕色廣口瓶 氫氧化鈉溶液：細口橡皮塞瓶 氫氟酸：細口塑料瓶 濃硫酸：細口磨口塞試劑瓶 氯水：棕色細口磨口塞試劑瓶 審評尺度和處理原則一、通用名稱處理原則 二、處方和工藝 三、結構確證 四、質量研究與質量標準 五、穩定性研究 六、處理建議 七、常見不批准 通用名稱處理原則同品種已經 藥典會核定，統一為核定的名稱。無同品種經藥典會核定，要求申報單位與藥典會接洽進行通用名稱核定。處方和工藝（一）注射劑該劑型品種的合理性審評1、分類：大容量注射劑（≥50ml）小容量注射劑（≤20ml） 2、評價劑型選擇合理性考慮因素 由穩定性優先考慮轉變為無菌保證水平為首先考慮因素 改變劑型沒有明顯益處的品種不批准。 3、劑型選擇的一般原則 ● 首先要考慮備選劑型可採用滅菌工藝的無菌保證水平的高低，原則上首選劑型能採用終端滅菌工藝。 ● 對於有充分的依據證明不適宜採用終端滅菌工藝且臨床上必須注射給葯的品種，可考慮選擇採用無菌生產工藝的劑型。通常無菌生產工藝僅限於粉針劑或部分小容量注射劑。 ● 大容量、小容量注射劑和粉針劑之間互改，所該劑型的無菌保證水平不得低於原劑型。 （二）規格設計合理性審評1、以藥典收載或已經上市規格為合理性依據。 2、按照用法用量判斷不合理的規格。 3、嚴格按照說明書的用法用量判斷規格的合理性。 4、已完成臨床試驗，如規格不合理，不批准生產，要求修訂規格。 5、按照公斤體重給葯或速度給葯批中（單詞用藥的劑量存在不確定性），原創藥品上市規格（常指進口或國外上市規格）如能滿足用法用量基本需求，應視為規格設置的重要依據，如不能滿足用法用量基本需求，一臨床應用的實際需要出發，一般按照成人體重（60公斤）計算臨床用量，據此判斷規格的合理性。 6、注射劑一般不主張開發成大輸液，如果原發廠家有輸液劑型，其規格嚴格按照已上市的規格確定，不增加新的規格。 （三）原料葯合成工藝審評1、反應步驟要求 ● 歐盟要求3步反應，美國要求至少1步反應（均不包括成鹽/酸和精製）。 ● CDE原料葯合成中至少應包括3步反應（包括成鹽/酸和精製），即申報工藝至少提供一步合成步驟（有共價鍵形成的反應）。 ● 外購粗品直接精製到原料葯的方式不認可。（無機鹽除外） 2、一步合成工藝審評原則 ● 對於申報生產的品種，應以補充資料的形式要求提供一步工藝中起始原料詳細資料，如詳細工藝路線，使用的有機溶劑和有關物質情況等，並對起始原料制定嚴格的內控標準，其中有機溶媒、有關物質和含量測定需經方法學驗證。如不能提供相關的資料，則建議修改合成路線。 ● 對於申報臨床的品種，在對終產品進行了嚴格的質量研究的前提下，可以將此問題留在批件中。 3、文獻處理原則：一般工藝資料應提供文獻依據 4、外購中間體處理原則：含多個手性中心藥物的手性中間體、一部合成的複雜中間體、或者動物組織體液提取的多組分生化葯的中間體，需要結合工藝過程來控制，這種情況下，一般要求提供上述中間體的製備路線，工藝、所用有機溶媒情況，質控方法等。 5、原料葯批准生產後改變工藝（常為縮短） ● 首先，要求提供外購中間體的詳細製備工藝，並與原申報的工藝進行比較。 ● 如果工藝沒有改變，則為保證該外購中間體的質量，申報單位應制訂詳細的質量標準，對工藝設計的有關物質及殘留做必要的控制，並對終產品進行嚴格的質量研究，保證其質量不低於原工藝產品。 ● 如果工藝有改變，則除以上要求外，還應對該外購中間體或終產品進行結構確證。 ● 其次，為保證外購中間體質量的穩定，申報單位應固定外購中間體的生產廠家與製備工藝，如有變更，則應以補充申請的形式進行申報。 （四）製劑中原料葯來源審評要求● 因歷史原因，一些已批上市的製劑採用了按內控標準批准的原料葯（甚至無合法來源），後續仿製的製劑如採用需同時申報原料葯。 ● 如採用原料的前體為原料，通過製劑過程製得目標製劑，根據相關法規要求，上述研究不能獲准，而應採用直接的原料製備製劑，並提供原料的合法來源。 ● 製劑（含復方製劑）中含有無機鹽類原料葯，但這些原料葯有些無合法來源（國內為批准或者已經上藥典，但國內無廠家生產），如未注射劑，應同時申報原料葯，如不同時申報，則不批准。如為口服製劑暫不作要求。 ● 在註冊過程中，不得更換原料來源：確需更換的，申請人應當先撤回原註冊申請，更換原料葯后，按原程序申報。 ● 直接採用口服用原輔料生產注射劑：應對原料葯進行精製，按照注射用的要求，對標準進行提高，制訂內控標準。 （五）製劑中輔料來源審評要求輔料的來源應包括： ● 生產企業（來源證明——購買發票、供貨協議等） ● 質量標準 ● 檢驗報告 ● 批准文號（非強制要求） 1、避免使用不常見的特殊輔料和有活性作用的輔料，如必須使用均需提供相關的支持性資料（證明在所選用量下，輔料不表現出特定的生理活性）。 2、無藥用標準的輔料，首先關注是否有在該給葯途徑、用量的確切依據，然後再審核其內控標準是否可行，並將這些評價意見清晰地反映在專業審評報告中。

3、一般有食品添加劑標準的輔料可以作為口服藥用輔料。 4、對注射劑中的輔料更應重視。有使用依據但尚無符合注射用標準的輔料，需提供詳細的精製工藝及其選擇依據、內控標準的制定依據。必要時還應進行相關的安全性試驗研究。首次應用於注射途徑輔料，要求同時進行輔料註冊。 5、對於已有國家藥用標準的輔料，應採用已批准的藥用輔料，不採用其他途徑批准的產品（化工試劑或食品等） 6、可允許未提供用於調節pH值的鹽酸、氫氧化鈉的來源和質量標準（僅限上述兩個），如用磷酸或碳酸氫鈉等調節pH均需發布要求提供相關資料。結構確證1、說明結構確證測試樣品的來源（精製）和純度 2、對照品的來源：是否合法 3、對含多個手性中心的原料葯需確定本品的立體結構，長要求補充進行NOE譜 或其他圖譜的測定，或提供本品詳細的同樣測試條件下的核磁共振文獻圖譜和數據以進一步確定本品的立體結構。 4、晶型研究發補原則。對於 難溶性化合物，製劑為口服固體製劑，同時從文獻報道已知晶型對生物利用度或穩定性有明顯影響，這種情況應在臨床研究前要求進行晶型研究，其它情況可不要求。質量研究與質量標準（一）有關物質1、一般原料葯都需進行有關物質研究，對於供注射用的原料尤其要關注。 2、仿製葯一般不鼓勵修訂國家標準有關物質方法。 3、方法學驗證中，要求進行主成分同關鍵中間體和破壞性降解產物分離情況。如未進行可結合影響因素試驗考察情況確定，對於破壞性試驗，可結合藥物本身的穩定性，選擇較為敏感的破壞條件即可，不必要求所有破壞條件下的考察。 4、對於3.1類雜質限度首先要遵循儘可能低的原則（即儘可能通過合成工藝、精製、製劑手段將有關物質的量降到最低），愛審評過程中，其限度的確定應儘可能借鑒已有的文獻數據；同品種質量標準和審評意見對該3.1類藥品的審評也具有重要的參考價值。如果沒有以上的信息，則該類藥物應按創新葯的審評原則和思路進行審評，對於首家審評的品種，要求應更加嚴格一些。 5、注射劑有關物質單個雜誌超過0.1%，就應該按照創新葯的要求提供詳細研究資料（推進這項工作，考慮從首家開始）。 6、自檢與葯檢所結果了兩者差別較大，如審評懷疑方法不合理或較難評價產品質量，可發補要求申報單位請分析原因（檢測方法或產品質量問題）。 （二）溶出度1、自擬溶出度方法與進口複核標準不一致，不一定要求申報單位補充多種條件下的溶出度對比研究，但是可以提醒申報單位關注體外溶出度對比。 2、主葯為難溶於水的軟膠囊（常見內容物為油或混懸液），需將溶出度訂入標準。 3、水難溶性藥物製備顆粒劑，如溶化性檢查無法達到符合藥典中“全部溶化或輕微渾濁，不得有異物”的規定，補做溶出度檢查，提供詳細方法學研究資料，並建議將溶出度檢查訂入質量標準中。