張小勇

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主要致力於乙型肝炎病毒（HBV）致病機制和抗病毒治療的研究。在肝內微小（miRNA）分子和表觀遺傳學調節HBV複製的作用機制、Toll樣受體（TLR）介導天然免疫應答抑制HBV效應及機理等方面，進行了一系列基礎研究工作。近些年來，共發表科研論文30餘篇，總影響因子超過110分，其中第一作者及通訊作者8篇。研究成果在國際會議上口頭彙報13次，牆報展示8次。主要研究方向及特點與意義如下： 1. 病毒學研究：病毒共價閉合環狀DNA（cccDNA）微染色體的形成是造成HBV慢性感染的重要原因之一。與微染色體cccDNA結合的組蛋白的乙醯化修飾可以顯著影響HBV的複製和基因表達。前期研究發現miR-1等一類調節細胞分化的微小RNA分子，可以靶向組蛋白去乙醯化酶基因家族，上調肝細胞核轉錄因子法尼醇受體α（FXRA）的必到，通過表觀遺傳學調控間接影響HBV的複製和基因表達，這一發現為miRNA在HBV感染的宿主-病毒交互關係中的作用提供了新的觀點，對其作用機制的闡述有助於解釋臨床上肝癌病人癌組織中病毒複製減弱的現象和探索HBV感染所致肝癌新的治療靶點。接下來將採集患者治療后不同應答的患者肝組織標本，利用深度測序了解肝組織轉錄組（mRNA、miRNA）的改變，篩選差異表達的基因，從分子水平解釋抗病毒治療后獲得免疫控制的臨床現象，篩選預測治療應答的分子標誌物和開發HBV新的治療策略。 2. 免疫學研究：TLR是一類重要的天然免疫應答分子，是鏈接天然免疫系統和獲得性免疫系統的橋樑。利用土撥鼠原代肝細胞模型和HBV複製肝癌細胞系模型，證實TLR2、TLR4配體可以激活肝細胞內MAPK/ERK和PI3K/Akt通路，顯著抑制病毒複製，該發現有助於干擾素抵抗的慢性乙肝病人的臨床治療。進一步利用患者臨床樣本研究發現，經過有效的抗病毒治療后，PBMC上TLR2、TLR7的表達會顯著增加，提示患者的免疫功能部分恢復，其基線和治療終點表達水平可以預測抗病毒治療的臨床轉歸。接下來，我們將重點研究TLR信號通路分子TAK1調節HBV複製的效應及其機制，同時利用臨床資源驗證TLR7配體的抗病毒效應及其應用於臨床治療的可能性。研究發現有利於闡明慢性HBV感染的免疫致病機制以及TLR介導的天然免疫應答在控制HBV感染中的作用。本課題組已經在肝病領域頂級雜誌Hepatology、Journal of Hepatology等期刊上發表了一系列原創研究成果，受到國際和國內同行肯定。同時，和德國杜伊斯堡-埃森大學醫學院建立了長期的合作關係，已派送2名學生前往德國留學。

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歐洲肝病研究聯合會“Young Investigator Award ” (2008年, 2009年, 2010年, 2011年，2012年)；國際HBV分子生物學會議“Travel grant” (2008年, 2009年, 2010年, 2011年)；國際肝病會議年會“The Best Poster Presentation” (2011年，柏林)； 2012年入選南方醫科大學“國家傑青培育計劃”； 2013年入選廣州市“珠江科技新星”。

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Zhang X, Hou J and Lu M (2013) Regulation of hepatitis B virus replication by epigenetic mechanisms and microRNAs. Front. Genet. 4:202. doi: 10.3389/fgene.2013.00202

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在研課題：