固體製劑

一般醫藥、食品、化工等企業需要制粒生產。制粒機械設備要定期維護保養，尤其是制粒烘箱、沸騰乾燥機、濕法機，這些屬於制粒主要設備。機械設備每天運行不得超過18小時，否則長時間會引起乙醇粉塵爆炸的風險，有些製藥廠需要三班倒工作，建議每班控制在6個小時以內，並在交接班期間預留1小時停歇設備。

按照國際化標準，製藥廠每年需停產一季度檢修緩衝期，一年生產不得超過九個月。國家葯監局對藥品越來越嚴格，尤其是片劑、膠囊劑等藥品，2020年起大多藥品規定有效期在一年左右。所以很多製藥廠都是庫存一季度藥品后停產，這樣不會造成任何損失，進一步加大了安全保障。

為了保證安全生產，保障公司的財產不受損失、人員不受傷害，機械設備、空調循環、配電房、輔助機房等，要做到安全運行、隱患排查。製藥公司（廠）必須要派人24小時安全值班。

在固體劑型的製備過程中，首先將藥物進行粉碎與過篩后才能加工成各種劑型。如與其他組分均勻混合后直接分裝，可獲得散劑；如將混合均勻的物料進行造粒、乾燥後分裝，即可得到顆粒劑；如將製備的顆粒壓縮成形，可製備成片劑；如將混合的粉末或顆粒分裝入膠囊中，可製備成膠囊劑等。對於固體製劑來說物料的混合度、流動性、充填性顯得非常重要，如粉碎、過篩、混合是保證藥物的含量均勻度的主要單元操作，幾乎所有的固體製劑都要經歷。固體物料的良好流動性、充填性可以保證產品的準確劑量，制粒或助流劑的加入是改善流動性、充填性的主要措施之一。可以用如下圖示表示

藥物→粉碎→過篩→混合→造粒→壓片

散劑顆粒劑片劑

稱量崗位在製藥工序是比較重要的環節，稱量崗位需要把原料跟輔料過篩，然後分開或混合一起稱量，現在大多用配料機器自動出料稱重，節省了人力，少數原輔料需要人工稱重，稱重過後放在暫存間發放給制粒崗位。

制粒製劑生產過程中是非常重要的環節，過去都是老工藝在操作中人工操作居多，對藥品極易造成污染，也對人體健康造成了影響。現在國家GMP驗證統一實行新工藝，原料與人隔離，採用全自動制粒生產線，生產符合國際化標準，大大減少了污染，藥品品質明顯提升。

1、檢查稱量崗位是否有QA人員簽發的清場合格證、所使用磅秤、粉碎機、振動篩、稱重配料機、器具是否清潔、齊全等，符合要求后才能配料生產操作。

2、檢查制粒崗位是否有QA人員簽發的上批藥品生產結束后清場合格證、所使用的乾燥機、濕法、顆粒機、整粒機、混合機、器具是否清潔、齊全等，符合要求后才能制粒生產操作。

3、到稱量崗位領取當批生產的物料

4、濕法混合制軟材

5、制粒

6、烘箱或沸騰機乾燥

7、整粒

8、總混后將當批顆粒放入容器料斗，並稱重記錄送入中間站（取樣、檢驗）。

9、壓片、包衣、包裝

制粒工藝可能會決定片劑質量的好壞（壓片與包衣也可能會決定片劑質量的好壞），嚴格執行一班一批，嚴禁多批多料一起生產總混混批，禁止不同品種藥品共線生產，不得違反GMP規定，否則收回GMP證書。

固體製劑共同的吸收路徑是將固體製劑口服給葯后，須經過藥物的溶解過程，才能經胃腸道上皮細胞膜吸收進入血液循環中而發揮其治療作用。特別是對一些難溶性藥物來說，藥物的溶出過程將成為藥物吸收的限速過程。若溶出速度小，吸收慢，則血葯濃度就難以達到治療的有效濃度。在這裡比較一下各種劑型在口服后的吸收路徑.

劑型

崩解或分散溶解過程吸收

片劑

○○○

膠囊劑○○○

顆粒劑×○○

散劑

×○○

混懸劑×○○

溶液劑××○

註：○--需要此過程；×--不需要此過程

如片劑和膠囊劑口服后首先崩解成細顆粒狀，然後藥物分子從顆粒中溶出，藥物通過胃腸粘膜吸收進入血液循環中。顆粒劑或散劑口服后沒有崩解過程，迅速分散后具有較大的比表面積，因此藥物的溶出、吸收和奏效較快。混懸劑的顆粒較小，因此藥物的溶解與吸收過程更快，而溶液劑口服后沒有崩解與溶解過程，藥物可直接被吸收入血液循環當中，從而使藥物的起效時間更短。口服製劑吸收的快慢順序一般是：溶液劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>丸劑。

固體製劑在體內首先分散成細顆粒是提高溶解速度，以加快吸收速度的有效措施之一。

對於多數固體劑型來說，藥物的溶出速度直接影響藥物的吸收速度。假設固體表面藥物的濃度為飽和濃度CS,溶液主體中藥物的濃度為C，藥物從固體表面通過邊界層擴散進入溶液主體，此時藥物的溶出速度(dC/dt)可用Noyes－Whitney方程描述：dC/dt=kS(Cs-C)(4-1)K=D/Vδ(4-2)式中，K─溶出速藥物的擴散度常數；D-係數；δ-擴散邊界層厚；V-溶出介質的量；S─溶出界面積。

在漏槽條件下，C→0：dC/dt=KSCs(4-3)Noyes－Whitney方程解釋影響藥物溶出速率的諸因素，表明藥物從固體劑型中的溶出速度與溶出速度常數K、藥物粒子的表面積S、藥物的溶解度Cs成正比。故可採取以下措施來加以改善藥物的溶出速度：①增大藥物的溶出面積--通過粉碎減小粒徑，崩解等措施；②增大溶解速度常數--加強攪拌，以減少藥物擴散邊界層厚度或提高藥物的擴散係數；③提高藥物的溶解度--提高溫度，改變晶型，製成固體分散物等。對於固體製劑在體內的吸收，提高溶出速度的有效方法是增大藥物的溶出表面積或提高藥物的溶解度。粉碎技術、藥物的固體分散技術、藥物的包合技術等可以有效地提高藥物的溶解度或溶出表面積。圖4-2表示氯黴素顆粒大小對體內吸收以及血葯濃度的影響。