免疫記憶

用同一抗原再次免疫時，可引起比初次更強的抗體產生，稱之為再次免疫應答或免疫記憶，無論在體液免疫或細胞免疫均可發生免疫記憶現象。在體液免疫時，對TD抗原的再次應答可表現為抗體滴度明顯上升，免疫球蛋白類別可由IgM轉換為IgG，而且抗體親和力增強。提示再次應答不僅發生抗體量的變化，而且也發生了質的變化。實驗證明，免疫記憶的基礎是免疫記憶細胞的產生。

在載體-半抗原效應的研究中，已證明T細胞及B細胞都與免疫記憶有關。即在免疫應答過程中，既能產生B記憶細胞（Bm）,也能產生TH記憶（THm）。免疫記憶現象可以解釋為對特異抗原應答的淋巴細胞數量增加的現象。

用有限稀釋法計數在載體-半抗原效應中免疫記憶細胞的數量變化，發現在T細胞群中對載體特異的T細胞輔助活性比初次應答可增強10倍。這不僅是由於TH細胞數量的增加，也反映了TH功能的增強所致。

有相同方法也證明了在再次應答中對半抗原特異的細胞數量亦增加，由其產生抗體性質的變化，表明B記憶細胞也伴隨有質的變化。關於前進B細胞（Bp）、成熟B細胞（Bv）、記憶B細胞（Bm）的特性可見表11-8。

表11-8Bp、Bv、Bm細胞的特性

Bp Bv Bm 更新速率快（數日）快（數日）慢（數月～數周）再循環無無有組織分佈胚胎期肝、脾－－成年期骨髓骨髓、脾、淋巴節胸導管、脾、淋巴結耐受性產生易難難對抗原親和力－低高過繼抗體產生慢（2～3周）快（1～3周）快（1周）電泳遷移率－快慢

免疫球蛋白類別的轉換

在初次應答時開始出現的抗體是IgM，當達到高峰時才開始出現IgG，而IgG高峰雖出現較晚，但能維持較長時間。在再次應答時產生IgG的潛伏期明顯縮短，水平更高。

這種由IgM轉換為IgG只是Ig分子的類別變化，其識別抗原的特異性則仍相同。表明這二類Ig分子V區結構相同，只是C區結構發生了變化。實驗證明，給新生小鼠注入抗μ血清，可抑制IgG和IgM的產生，提示這種轉換可能是由產生IgM的細胞變為產生IgG的細胞，而不是由不同亞群的B細胞產生的。

抗體親和力的變化

在抗體生成過程中，抗體分子的平均親和力隨著時間的延長而增加，這種現象稱為抗體分子親和力的成熟。實驗證明，在免疫應答過程中，IgG的親和力可增加達數百倍。這種親和力的成熟現象，被認為是由於存在具有不同親和力Ig受體的B細胞。在免疫應答初期可因存在較大量的遊離抗原分子，因此與低親和力受體的B細胞結合較多，故其所產生抗體分子的平均親和力較低。當抗原量逐漸減少時，則與帶有高親和力受體細胞的結合多於低親和力受體細胞，因之抗體分子的平均親和力隨時延長而增高。

免疫系統的主要功能是防護微生物病原體。它通過以下兩個步驟完成這項功能：首先通過對入侵的病原體產生一個特殊的免疫相應以控制感染；然後將病原體記憶下來。免疫系統可以替代連續的防護形式（循環抗體），同時它還可以在再次出現相同的病原（記憶T細胞，記憶B細胞）時迅速產生免疫響應。這種快速的帶有記憶性的響應既可以完全阻止疾病，又可以大大減少臨床診斷的嚴重性。有關免疫記憶的第一篇文獻可以追溯到希臘歷史學家Thucydides的記錄，他在描述公元前430年[1]發生在雅典的瘟疫時說到："同一個人不會遭受兩次攻擊"。值得注意的是當Thucydides書寫關於免疫記憶的詳細記錄時，人們對免疫系統和細菌是一無所知的；大概是2000多年前人類對免疫系統有了一定的認識，同時了解到細菌會導致疾病。

不過，50多年來自從出現了Burnet's無性選擇生殖理論，人類已充分認識到適應性免疫響應的兩種特性，記憶性和特異性。本文回顧總結了動物模型中免疫記憶知識的狀態，人們已經做了大量的工作，同時討論了一些進來研究的內容，集中在將動物模型的知識轉換到對人體免疫記憶的理解上來。

免疫記憶是接種疫苗的基礎。疫苗接種學科來自一份觀測資料，該資料顯示如果以前生過某種疾病，生物在隨後階段中就會對該種疾病產生抵抗力。人類在這方面最早的嘗試發生在公元900年左右的中國和印度。那些古老的技術包括從將天花病人身上的痘接種到健康人體內。這種過程稱為"接痘"，這也會導致疾病但效果要比正常的天花感染溫和的多。更重要的是，"接痘"會單獨產生免疫記憶，從而使機體對天花產生抵抗力。儘管這種方法較為原始和充滿矛盾，但他還是在中國，印度，中東，非洲和（後來的）歐洲逐漸流行起來，成為現代天花接種的前奏，事實上，接痘是各種現代接種疫苗方法的前奏。

通過研究記憶在同一個體中針對相同病原體（在這種情況下可以發現在與抗體無關的情況下免疫記憶是如何維持下去的）的B細胞，抗體，記憶CD4+T細胞和記憶CD8+T細胞的運動和和壽命，現在的這些研究工作在理解人體的免疫記憶方面有了長足進展。這些研究提出了一些有趣的問題，同時也為人體免疫記憶的進一步研究開闢了道路。

在記憶淋巴細胞經歷了每個月一次（儘管這些研究還沒有在人身上進行過）的自我平衡增殖時，很難想象分子機制只會在十多年的時間中產生明顯的不同。有一種可能性是記憶B細胞的擁有更多的精力充沛的DNA修復系統，例如在過去的一段時間，他們在修復環境導致的破壞以維持其增殖潛能時產社劇烈競爭。這可能會受自然B和T淋巴細胞之間發展不同性的約束：成熟的B細胞維持承受重組和肉體脊髓充血的能力，這種能力是獨立於DNA修復系統的。

免疫記憶會持續多長時間呢？這種與持續免疫記憶相關的機制可以劃分成兩類：與抗原相關的和獨立於抗原的。周期性的暴露病原體是一種維護高級免疫性的有效方法，例如重複感染（或者是輕微感染的再度發生）通常沒有什麼癥狀或者只產生輕微的癥狀，它可以作為免疫系統的自然"調節器"。說到這裡，要了解免疫對於非地方性的病原體會產生多長時間的免疫，理解免疫記憶中抗原的缺乏同等重要。

許多例子清楚的表明，免疫包含在人體內的持續時間可以達到75年，在這段時間內人體不會再次出現病原體。這些觀察結果對於我們免疫記憶方面思想的形成是至關重要的，因為這表明免疫系統可以記憶許多年前所遇到的情況。但這些觀測結果通常都很粗略，現代分子免疫技術必須在這些觀點的基礎上開發出一種機制，以理解人體中免疫記憶的多個方面。

簡介

識別維護免疫記憶的與抗體無關的機制在過去10年中有了巨大進展。人們使用各種方法分析老鼠體內的免疫響應的變化情況（同時使用有傳染性和非傳染性模型系統），很清楚記憶CD4+T細胞，記憶CD8+T細胞，和記憶B細胞能夠在沒有抗體的情況下持續生存。

記憶B細胞

人們對在沒有抗體的情況下老鼠體內記憶B細胞的壽命存在爭議。Gray和Skarvall的獨家報告表明，受到輻射的動物體內B細胞會發生變化，因而在缺乏抗原的情況下記憶B細胞的生命周期是很短的（3天左右）。不過，在上述實驗之後不久，Rajewsky及其合作者在未被閹割的動物身上做了實驗，結果表明記憶B細胞是穩定的，他們觀察到了記憶B細胞緩慢的增生比率（一個月不到一倍），這表明其增生的過程是穩定的，不受抗原驅動。其他人的實驗表明Gray及其合作者的早期觀測報告所產生的意外的結果可能是由於使用了受到輻射的動物的原因。Bachmann及其合作者做的記憶B細胞的實驗採用了沒有受到輻射的動物，因而那些細胞得以保留下來。最近，Rajewsky及其合作者採用了轉基因組的方法解決了這個問題。Rajewsky設計的老鼠具有一個基因開關，記憶B細胞通過傳遞一個具有NP特性的B細胞接收器(BCR)而不是具有PE特性的BCR,從而使自身活躍起來。他們用這種方法跟蹤具有PE特性的B細胞（這種細胞從未遇見過抗原（PE）），因而他們觀察到這些細胞和其他記憶B細胞一樣以一種與抗原無關的樣式存在。還應注意到Rajewsky及其合作者也表示B細胞也必須不斷維持BCR的比例才能生存下去，因此它可能具有穩定的親和力（或非常低的親和力），在B細胞的生存過程中（天真？和記憶）一直存在著交叉綁定的情況。

具有很長生命期的血漿細胞

存在兩種類型的血漿細胞：具有長生命期和短生命期的。長生命期的血漿細胞是免疫記憶的中心部分，因為這些細胞負責抗體的持續分泌。與記憶B細胞不同，每期的血漿細胞都不同，既不會受抗體的刺激，也不會隨抗體的比率增加或減少。既然以前存在的抗體提供了抵禦微生物病原的第一條防線，就不必再誇大血漿細胞在保護免疫方面的重要性了。

傳統觀點認為所有血漿細胞（抗體秘密細胞）其壽命估計在3到14天之間，是普通細胞的一半，因此要補充快速死亡的血漿細胞池，就必須使記憶B細胞進行不斷的抗原刺激，以此來維持抗體的產生。這種觀點已經被描述兩種血漿細胞的新的模型所替代：在抗原出現后不久，壽命較短的血漿細胞產生抗體，壽命長的血漿細胞會在一些擴展周期中生存（生命的一半=老鼠的3－4個月）。該發現因此可以說明，人體在特定的急性感染和免疫的情況下，抗體響應會產生很長時間。從目的性上來說，當前的B細胞響應模型首先會產生短壽的血漿細胞，隨後要出現長壽的血漿細胞和記憶B細胞，因為在一次感染過程中，儘可能快的產生抗病菌的抗體（這種工作是由特定的抗原B細胞完成的，這些細胞與早期的外卵泡中的血漿細胞不同）是很有價值的，但進化成高親和力的抗體也是很重要的，因為這樣才可以更有效的控制和消除病原（發起幼芽中心的特定抗原B細胞完成這項工作）。在頭兩個星期，血漿細胞對二級淋巴組織的響應出現高峰，在感染后2－4周內開始下降。隨著脾臟血漿細胞數量的下降，特定的抗原血漿細胞開始遷移和積聚到骨髓腔中。幼芽中心的響應衰減之後，骨髓中抗體的產生開始佔主導地位，80%-90%的主要血漿細胞出現在骨髓腔中。

區別

記憶B細胞和血漿細胞是不同的。受到抗原刺激后，原始B細胞經過克隆擴張形成活躍B細胞簇，即外卵泡。這些活躍的B細胞既與短壽的血漿細胞不同，同時也不會遷移到濾泡中，產生幼芽中心響應。在增生和親和力成熟之後，幼芽中心的B細胞在生成長壽血漿細胞以產生高親和力的抗體同時，還會生成記憶B細胞以擁有高親和力的細胞感受器。記憶B細胞可能會通過自我平衡的增生來實現自我更新。記憶B細胞也在長壽的血漿細胞中產生與抗原相關和抗體無關的周期性變化，以維持抗體的長期產生。

記憶T細胞

大量研究表明，現在很清楚記憶CD4+T細胞和記憶CD8+T細胞可以在缺乏抗原的情況下持續生存。這也表明記憶T細胞不是靜態的；他們通過通過自我增生來補充其數量，並且這種增值更新不需要抗原或MHC的刺激。近來工作的焦點集中在細胞漿移動在建立和維護T細胞記憶過程中所擔負的角色上。I1－15和I1－7在維護記憶CD8+T細胞過程中擔負重要地位，但只有IL－7是維護記憶CD4+T細胞所必需的。很清楚IL－7也是CD4+和CD8+T細胞記憶產生的過程中的重要因素。類似IL－15和IL－7的細胞漿移動在原細胞和記憶細胞以及不同記憶T細胞[41-43]的競爭過程中佔據重要地位。另一方面，近來的研究表明，CD4+T細胞並不是產生受動CD8+T細胞的必要因素，但它對高質量的記憶CD8+T細胞的產生是基本的因素，不過上述情況可能在不同條件[47]下會有變化。隨著越來越多的問題得到回答，在過去的一段時間人們在理解T細胞的記憶功能方面有了許多進展，這些進展與事實保持一致。另一個大問題是：CD4+T細胞的那種特性有助於CD8+T細胞，CD8+T細胞記憶質量產生了怎樣的進展和變化？在動物體內記憶T細胞的生死是怎樣保持在一個常量範圍內（或者是一個相對常量)的?

理想研究人群

瑞典人幾乎是最理想的研究人群，原因如下：（1）自從1962年以來脊髓灰質炎已經被根除；（2）在瑞典人中只有個人提供的未激活的脊髓灰質炎疫苗（IPV，索爾科疫苗）；（3）最後的調壓免疫是使用在5歲兒童身上的；（4）瑞典的腸道病毒感染機率極低，幾乎沒有什麼機會介紹來自外國資源的脊髓灰質炎病毒；（5）瑞典有很好的健康記錄和公眾健康調查。由於這些因素，1991年在瑞典人出現關於脊髓灰質炎免疫的調查確實令人驚訝，在各個年齡群體中都存在著堅實的脊髓灰質炎抗體。有趣的是，事實上在不同年齡層（疫苗注射的時間大都超過10年）其血清抗體的濃度沒有什麼不同，這表明在缺乏額外的免疫或暴露給活體病毒[51]時，脊髓灰質炎抗體的濃度是保持穩定的。令人感興趣的是，在同樣的研究中人們觀察了抗破傷風和抗糖尿病抗體血清的下降級別，發現並不是所有的免疫記憶都是在同等情況下創建的。儘管上述瑞典人所做的研究很有價值，不過這種研究只是為流行病研究專門設計的，只是集中在抗體血清當中。今年公布的兩種交叉研究著眼點放在人體中特定抗體免疫記憶中更加細節化的問題上，實驗者使用天花作為其模型系統。天花疫苗（干VAX，免疫病毒（VV））之後的免疫記憶是在沒有再次暴露給抗原的情況下，了解B和T細胞記憶的運動性和壽命的有價值的標準，自從對抗天花的免疫標準化並與1972年（在美國）停止使用，1980年天花病已經在世界範圍內宣告根除。由於天花疫苗是一種活病毒疫苗，它也是一種完善定義的急性感染模型。此外，由於新生黴素可能產生的威脅，當前大量的公眾健康研究興趣出現天花免疫的問題上。

人體中的長期體液免疫

Crotty等人的研究表明在接種疫苗之後，特定的天花免疫記憶B細胞在60多年或更長的一段時間內都可以檢測到。更重要的是，在接種過後10到60年時間內，記憶B細胞的級別是很穩定的，這表明特定的抗體記憶B細胞是由精力充沛的自我平衡機制維持的。有趣的是，在接種疫苗/感染大概前10年（精確的時間現在還不清楚，需要額外的研究來決定）的時間中，記憶B細胞的響應會從峰值下降10倍，然後記憶B細胞會不斷趨向穩定。記憶B細胞這兩個階段的變化情況很難預期。這兩個階段的觀察會因以下情況發現變化：（1）在幾年之間超出循環的記憶細胞的遷移（可能由於設計了不同的程序以保持近期內的細胞循環的數量，以最大程度的抵禦地方病和流行病）；（2）細胞（或程序的細胞死亡）為新的記憶B細胞製造空間而進行的競爭；或者（3）在抗體庫存量耗盡之前，由樹枝狀卵泡細胞導致的抗體的短期（1－5年）保持，以及與抗體無關的自我平衡的級別導致的記憶B細胞數量的下降。

Crotty等人和Hammarlund等人的研究都表明在進行天花免疫之後的抗體響應會維持60－75年甚至更長的時間。給人印象深刻的是，VV抗體的血清級別在進行免疫之後1到60年中間是很穩定的。在其他的研究中公布了類似的抗VV抗體數據。

抗體的產生是如何維持了60多年的時間？長壽的血漿細胞在維護抗體級別的過程中佔據重要地位。但用3－4個月半衰期（由老鼠所決定），長壽的血漿細胞必須仍然重製以長時間的維持抗體的級別。Lanzavecchia及其合作者最近發現了在人體中的這種現象，同時他們提出了一個替代模型：記憶B細胞的逐個激活（在相關感染）導致記憶B細胞的多克隆的刺激，去除長壽血漿細胞中的不同。現在只有一個沒有對記憶B細胞的逐個激活進行觀察的獨立研究。下一步需要與這些模型完全不同的模型出現。而且，人們還沒有對人體中長壽血漿細胞的心理性調節進行研究，這是下一步研究的關鍵領域，有助於人們透徹了解記憶B細胞，長壽血漿細胞以及維持體液免疫之間的關係。

人體中的長壽T細胞記憶

隨著Ennis及其合作者早期的工作，一些新的抗天花免疫記憶的研究也表明，在缺乏抗體的情況下記憶T細胞的響應是長期存在的。上述研究都觀察到記憶T細胞的級別是很長的，但可能在8－15年半衰期的時間內下降。記憶CD4+T細胞和CD8+T細胞都是在注射天花疫苗之後產生的。Slifka及其合作者對記憶T細胞的數量進行了詳細分析，分析表明IFNγ+α+記憶CD8+T細胞並沒有按照相同的模式產生。50%的獨立CD8+T細胞會在8－15年的半衰期中下降，但在50%其他獨立CD8+T細胞記憶會很快因為一些未知因素在進行免疫[52]3到20年的時間中快速丟失。這真是一個奇怪的發現，為什麼CD8+T的記憶行為在半數人群中會出現這麼多不同？這是值得進一步研究的問題。

保加利亞科學院微生物學研究所所長安赫爾·格勒博夫9日對媒體說，1918年至1957年間流行的流感主要是甲型H1N1流感，因此這期間出生的人大多已對這一流感病毒產生免疫力。

格勒博夫解釋說，1957年至今，甲型H1N1流感病毒也發生了一些變化，但病毒沒有發生根本變異，因此1957年前出生的人，仍有一定的“免疫記憶”，對目前流行的甲型H1N1流感有一定抵抗力。

在此之前，美國、加拿大、墨西哥以及南半球的病毒學觀察也發現，1957年前出生的人體內有針對甲型H1N1流感病毒的不同程度的抗體。

目前，全球甲型H1N1流感的患病人群年齡主要分佈在12歲至40歲之間，平均年齡約為28歲。另外，兒童也容易受到甲型H1N1流感攻擊，這是因為兒童沒有成熟的免疫系統。