Knoevenagel縮合反應

1894年，Knoevenagel報道了丙二酸二乙酯和甲醛在二乙胺的催化下發生縮合反應。他同時發現在伯胺和仲胺的催化下，甲醛或其他醛和乙醯丙酮也可以發生這種類型的反應。1896年，Knoevenagel用苯甲醛和乙醯乙酸乙酯在0℃、哌啶作催化劑時得到一種單一的不飽和產物。該反應通式為：

關於Knoevenagel反應的機理有多種解釋，但是人們普遍公認的有兩種。一種反應機理是羰基化合物在伯胺、仲胺或銨鹽的催化下形成亞胺過渡態，然後與活性亞甲基化合物所形成的碳負離子加成。反應機理如下圖1：

另一種反應機理類似於羥醛縮合，反應在極性溶劑中進行，在鹼催化劑存在下，活性亞甲基化合物形成碳負離子，然後與醛、酮縮合。反應機理如下圖2：

上述兩種機理中的中間產物β-氨基二羰基化合物和β-羥基二羰基化合物都已從不同的反應中分離出來。一般認為，當反應用鹼為三級胺時，Hann-Lapworth機理佔主導地位；而當反應用鹼為一級胺或二級胺時，兩種機理都有可能發生。

1．反應物的結構

影響Knoevenagel反應的主要因素有反應物結構類型、反應溫度、催化劑、溶劑等。

反應物的醛酮可以是脂肪醛酮、脂肪環酮、芳基醛酮等各種醛酮，位阻小的醛酮比位阻大的醛酮反應容易、收率也高。

反應物中的活性亞甲基化合物一般具有兩個吸電子基團，因為吸電子基團使反應中生成的碳負離子更穩定。活性亞甲基化合物可為丙二酸（酯）、β-酸酯、氰乙酸酯、硝基乙酸酯、丙二腈等。丙二酸與醛酮的縮合產物受熱可以脫羧，得到旺，β-飽和酸，肉桂酸的合成就應用了這個性質。丙二酸單酯、氰乙酸等的縮合物也可發生類似脫水形成相應的α，β-飽和化合物。

2．催化劑

催化劑通常是伯胺、仲胺、叔胺和它們相應的銨鹽。常見的無機鹼（如氫氧化鈉、碳酸鈉等）或者一些無機物（如氟化鉀、磷酸鋁、磷酸氫二銨等）和鹼性離子樹脂也可作催化劑使用，一些路易斯酸和叔胺結合物（如TiCl/Py或TiCl/EtN）也可作催化劑使用。

3．溶劑

溶劑的選擇是非常重要的，非質子性溶劑（如DMF）對反應有利，因為質子阻礙最後的1，2消除步驟，另外常用甲苯、苯等有機溶劑共沸帶水，促進反應完全。反應過程中需要脫水，可以通過共沸蒸餾的方法，加入分子篩或者其他的脫水劑把生成的水從反應混合物中移走，促進平衡向生成產物的方向移動，提高反應收率。

1．Doebner的改進

Doebner的改進主要是在催化劑的使用方面做了改進，用吡啶一哌啶混合物代替使用的氨、伯胺、仲胺，從而減少脂肪醛生成的β，γ-飽和化合物副產物。該反應不僅反應條件溫和、反應速度快、產品純度和收率高，而且芳醛和脂肪醛均可獲得較滿意的結果，因此又被稱為Knoevenagel-Doebner縮合反應。

2．微波促進的Knoevenagel縮合反應

微波技術具有節能、環保等優點，作為實現綠色化工的手段之一備受關注。微波輻射下的化學反應速率比傳統加熱法的反應速率快數倍至上千倍，而且操作簡便，產率一般較高。

（1）微波輻射下的液相Knoevenagel縮合反應

對於微波輻射下的液相反應，溶劑的選擇非常重要。研究表明，溶劑極性越大，愈易吸收微波，升溫也愈快。N，N-二甲基甲醯胺（DMF）僅極性大，沸點也高，還能促使水從反應體系中溢出。以DMF作為Knoevenagel反應的溶劑，一系列芳醛與丙二腈或氰基乙酸乙酯在微波輻射下縮合，以77%～98%的收率生成相應的E-式烯烴。

反應條件：DMF/MW作為催化劑

以苯甲醛和丙二酸為底物合成肉桂酸，吡啶作溶劑，苯胺為催化劑，輻射功率為464W，反應19min，則收率為67.1%。結果表明，微波技術用於肉桂酸的合成，操作簡便、反應迅速、收率高，具有一定的實際應用價值。

（2）微波輻射下的固相Knoevenagel縮合反應

1）化劑存在下的固相Knoevenagel縮合反應：在無溶劑條件下的化學反應中，不少反應表現出較高的化學選擇性和立體選擇性。作為實現綠色化學的手段之一，固相反應以其安全簡便、反應迅速、產品易純化、收率高等諸多優點，日益受到化學工作者的重視，並成為化學化工領域研究的熱點之一。

曾有研究者以固體NaOH為催化劑，在無溶劑和微波輻射條件下，合成了一系列烯烴化合物，反應時間為，比普通加熱縮短倍，而且收率高。該研究為此類化合物的合成提供了一種有效途徑。

反應條件：MW和固態NaOH作催化劑

2）催化條件下的固相Knoevenagel縮合反應：芳香醛與丙二腈在無溶劑、無催化劑條件下也可發生Knoevenagel縮合反應。各種芳香醛在不同的微波輻射功率下反應4～10min，相應產物的收率在78%～96%。該反應沒有使用催化劑和有毒有害的有機溶劑，產品純化處理簡易方便，收率高，是一個成功的綠色化學反應。

反應條件：無溶劑狀態以MW作催化劑

其中

在微波輻射、無催化劑的條件下，用巴比妥酸與芳香醛進行固相縮合反應得到巴比妥酸衍生物，反應時間。實驗結果表明，在無催化劑的條件下，巴比妥酸也表現出很高的反應性能：

3．超聲波作用下的Knoevenagel縮合反應

近20年來，超聲輻射技術在有機合成中的應用研究發展非常迅速。與傳統的有機合成方法相比，該方法操作方便簡單、反應條件溫和、時間短、收率高。以芳香醛、丙二酸亞異丙酯為原料，乙醇作溶劑，無催化劑條件下合成芳亞甲基二酸亞異丙酯，反應時間短（min），操作簡便。

4．分子篩催化的Knoevenagel縮合反應

氨基功能化的介孔分子篩（HMs）對Knoevenagel縮合反應有很好的催化性能。在100℃以下的溫和條件下，以氨基功能化分子篩為催化劑，可進行苯甲醛與氰基乙酸乙酯的縮合，反應，收率接近100%。