神經營養因子

神經營養因子（ neurotrophin, NT ）是一類由神經所支配的組織（如肌肉）和星形膠質細胞產生的且為神經元生長與存活所必需的蛋白質分子。神經營養因子通常在神經末梢以受體介導式入胞的方式進入神經末梢，再經逆向軸漿運輸抵達胞體，促進胞體合成有關的蛋白質，從而發揮其支持神經元生長、發育和功能完整性的作用。近年來，也發現有些 NT 由神經元產生，經順向軸漿運輸到達神經末梢，對突觸后神經元的形態和功能完整性起支持作用。

NGF 的發現是研究生長因子和激發尋找其他神經營養因子的里程碑。現已知道， NGF 僅僅是一系列具有促進神經元存活的分泌因子之一。研究最多的一類營養因子是神經營養因子（ neurotrophins ）。四種主要的神經營養因子已從哺乳動物中分離出來，它們是： NGF 、腦源神經營養因子（ brain derived neurotrophic factor, BDNF ），神經營養因子 3 （ NT-3 ）和神經 營養因子 4/5 （ NT-4/5 ）。此外，可能還 有神經營養因子 6 （ NT-6 ）。

NGF 廣泛存在於人和多種動物體內。若將 NGF 的抗血清注入新生動物，可使幾乎所有的交感神經節受損；而將抗血清注入母鼠則可導致胎鼠感覺神經系統缺失。可見 NGF 對交感神經元和感覺神經元的生長和存活是必需的。實驗還表明， NGF 能提高基底前腦和紋狀體膽鹼能神經元的 cAMP 水平，增高膽鹼乙醯移位酶的活性，並對這些神經元的生長和存活起重要作用。各種 NT 在保護神經元和阻止細胞凋亡中有不同的作用，但也有一些交叉和重疊。剔除 NT-3 基因可引起皮膚觸 - 壓覺感受器明顯缺失； DBNF 缺乏的小鼠，其周圍感覺神經元數量減少，前庭神經節嚴重變性。

已發現神經末梢上有高親和力和低親和力兩類 NT 受體，高親和力受體是一類為 140 kD 的結合酪氨酸激酶的受體，包括 trk A 、 trk B 和 trk C 受體三種。 Trk A 受體對 NGF 的親和力較高；trk B 受體對 DBNF 和 NT-4/5 的親和力較高；而 Trk C 受體則主要與 NT-3 結合。各種受體均以二聚體的形式存在，受體激動后可促發胞漿內酪氨酸蛋白激酶的磷酸化。低親和力受體是一種 75 kD 的膜蛋白，稱為 p75 NTR 。這種受體的數量遠比高親和力受體多，約為後者的 7 倍。 P75 NTR 與 Trk A 單體形成的二雜合體能增強與 NGF 特異結合的親和力。但由兩個 p75 NTR 聚合而成的同源二聚體與 NT 結合時，則可引起相反的效應，甚至導致細胞凋亡。

隨著無血清培養神經元等技術的應用，在許多組織液和細胞外基質中陸續發現一些新的特異蛋白質分子，也能促進神經元的增殖、分化和存活。例如，施萬細胞和星形膠質細胞產生的 睫狀神經營養因子（ ciliary neurotrophic factor, CNTF ）能促進受損傷的和胚胎的脊髓神經元存活，並在治療人類運動神經元變性疾病中有重要價值。又如，膠質細胞源神經營養因子（ glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF ）在離體實驗中能支持中腦多巴胺能神經元的生存，在各種帕金森病動物模型上可提高多巴胺能神經元的存活率和神經末梢的密度而改善其癥狀。此外，促進神經元生長的還有 白血病抑制因子（ leukemia inhibitory factor, LIF ）、胰島素樣生長因子 Ⅰ （ insulin like-growth factor- Ⅰ , IGF- Ⅰ ）、轉化生長因子（ transforming growth factor, TGF ）、表皮生長因子（ epidermal growth factor, EGF ）、成纖維細胞生長因子（ fibroblast growth factor, FGF ）和 血小板源生長因子（ platelet-derived growth factor, PDGF ）等。

人類發現的第一個神經營養因子——神經生長因子（ Nerve Growth Factor, NGF ）首先是由義大利神經科學家 Rita Levi-Montalcini 和美國生物化學家 Stanley Cohen 於 1956 年分離成功； Cohen 還意外發現了另一種能促進表皮細胞生長、增殖和分化的生長因子，因而將該因子命名為表皮生長因子（ Epidermal Growth Factor, EGF ）。為此， Levi-Montalcini 和 Cohen 於 1986 年共同獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

神經生長因子的發現過程可追溯到 20 世紀 20~30 年代。美國神經科學家 Samuel Randall Detwiler 和美國胚胎學家 Viktor Hamburger 那時就已發現神經元所支配的靶細胞在神經元存活中具有重要作用。他們觀察到，兩棲動物胚胎背根神經節中的感覺神經元數量可因移植外加的肢芽（ limb bud, 指胚體外側壁在將來發生四肢的區域向外膨出而形成的隆起）到靶細胞中而增加。相反，神經元數量可因去除正常的靶細胞而明顯減少。他們認為，由靶細胞引起的神經元數量改變是靶細胞影響成神經細胞增生與分化的反映。但在 40 年代，這種解釋受到義大利年輕的神經科學工作者 Rita Levi-Montalcini 的質疑，因為在她的實驗中，她驚奇地發現在胚胎的發育過程中神經元死亡是完全正常的事。 1947 年秋， Levi-Montalcini 接受 Viktor Hamburger 教授的邀請前往美國參加他的工作，並重複她自己許多年前在雞胚上所做的實驗，這是 Levi-Montalcini 一生中的重要轉折點，後來她在自傳中如是寫道。在關鍵的實驗中，她和 Viktor Hamburger 證實了與保留完整的肢芽的雞胚相比，去除雞胚的肢芽將導致更多的感覺神經元死亡。在中樞神經系統的發育過程中，神經細胞也發生正常死亡。 Hamburger 後來證實在胚胎髮育過程中在雞脊髓外側運動柱中生成的運動神經元約有一半是註定要死亡（凋亡）的。而且，在類似於對感覺神經節的那些實驗中， Hamburger 發現運動神經元的死亡數量可因去除靶細胞而增加或因外加肢芽而減少。所以肌肉靶的大小對脊髓運動神經元的存活是極為重要的。現在知道，神經元過度生成過程后的死亡幾乎發生在中樞和周圍神經系統的任何部位。