今又生

“今又生”的上市，引起了全世界的廣泛關注，被譽為“是基因研究和生物高技術領域新的里程碑，將對整個世界的醫療衛生系統產生影響，為人類的健康事業做出重要貢獻。”

今又生是腫瘤基因治療藥物，由正常人腫瘤抑制基因p53和改構的5型腺病毒基因重組而成。前者是今又生髮揮腫瘤治療作用的主體結構，後者主要起載體作用，攜帶治療基因p53進入靶細胞內發揮作用。

今又生主要通過以下機理特異性殺傷腫瘤細胞：

●啟動腫瘤細胞凋亡信號通路；

●抑制腫瘤細胞生存信號傳遞；

●抑制腫瘤組織血管生成及腫瘤細胞物質及能量代謝；

●抑制腫瘤細胞浸潤轉移；

●逆轉腫瘤細胞放/化療抗性；

●阻滯腫瘤細胞周期的運轉，使腫瘤細胞處於嚴重冬眠狀態；

●啟動“旁殺傷效應”，調節機體免疫反應，殺傷腫瘤細胞。

p53基因的廣譜性：

p53基因是人體最重要的腫瘤抑制基因，是基因組保護神。人類60%以上腫瘤的發生與p53基因突變有關，而無論腫瘤細胞是否發生p53基因突變，p53基因治療均有效。

腺病毒載體的廣譜性

病毒對人體細胞具有天然的感染能力，腺病毒可感染幾乎所有類型的細胞；

臨床試驗證實廣譜抗腫瘤；

國內外臨床試驗證實：重組人p53腺病毒注射液對40餘種主要實體瘤均有明確療效。

特異殺傷腫瘤細胞，對正常細胞沒有影響：

進入少，正常細胞表面CAR（柯薩奇腺病毒受體）少，今又生難以進入；

表達少，正常細胞多為靜息狀態，缺乏p53基因啟動的激活因素；

活性低，正常細胞中缺乏P53蛋白活化的應激條件；

清除快，正常細胞中有完善的P53蛋白泛素化降解途徑。

p53基因的安全性：

國內外對該基因長達26年的研究中，未觀察到它對人體細胞有不良作用。

腺病毒載體的安全性

載體源於第一代人5型腺病毒，為腺病毒中致病力最弱的病毒株，野生型該病毒株也僅會偶致普通感冒；載體基因不整合到宿主細胞基因組中，無遺傳毒性；載體經基因工程改構，只對細胞實施一次感染，不能複製，無環境污染。

臨床試驗證實安全：

國內外10餘年來批准的有關重組人p53腺病毒製品的臨床試驗達58項，使用過約30000個劑量，均未發現嚴重不良反應、未測及最大耐受劑量。與DNA損傷性腫瘤治療方法（如放、化療）聯合應用時，未增加重組腺病毒的整合率。

重組人p53腺病毒注射液（今又生）臨床試驗及臨床應用已使用的給葯途徑包括局部和全身（靜脈）給葯，均證實使用安全。主要不良反應是自限性發熱，發生頻率約32%人次。發熱反應多發生在注射后3小時左右，一般持續約4h后可自行消退，個別患者持時間較長，體溫較高。今又生靜脈滴注時，中度發熱患者比例增加；個別患者在滴速較快時，出現一過性低血壓(約10mmHg，1.33kPa)，未治療自行緩解。無其它嚴重不良反應發生。

對參加今又生Ⅰ期臨床試驗的12例喉癌患者4～6年的隨訪表明，截至2005年11月，11/12例病人存活，平均生存時間5.9年，無病生存者9/12例；5年生存率91.7%。根據美國癌症聯合委員會（AJCC）2002年的最新統計數據，喉鱗狀細胞癌5年生存率：Ⅰ期68.6-71.1%，Ⅱ期55.5-59.9%，Ⅲ期46.4-50.1%。中國國內文獻報導各類各期喉癌的5年生存率：69.96%。Ⅰ期臨床試驗隨訪結果表明，今又生可預防腫瘤（喉癌）複發並明顯延長患者生存期。

今又生與放療、化療、手術及熱療等聯合使用具有顯著的協同效果，可將療效提高3倍以上。在今又生治療頭頸部鱗癌多中心、隨機對照臨床試驗中，入組患者77%為Ⅲ-Ⅳ期（中晚期）；多數患者已接受過放療或化療治療但已複發（治療失敗），或不能耐受化療或放療以及無法手術的病人。結果顯示：今又生聯合放療組的腫瘤完全消退率（CR）達64%，腫瘤部分消退率（PR）29%，有效率（CR+PR）93%；單純放療組CR率為19%，PR率為60%，有效率為79%；兩組間CR、PR率有顯著差異（p<0.01）。基因治療聯合放療將單純放療的腫瘤完全消退率（CR率）提高約3.4倍，p<0.01。

截至目前，今又生已治療數千名國內外癌症患者（包括歐美白種人）。治療鼻咽癌、頭頸部鱗癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌等40餘種實體瘤。給葯途徑包括局部（瘤內注射、支氣管滴注、胸/腹腔灌注、動脈灌注）及全身（靜脈內）給葯。劑量為1～4×1012VP/次/周。用藥患者中，多數為晚期甚至終末期、常規治療方法（手術、放療及化療等）失敗的惡性腫瘤。臨床應用結果顯示今又生療效肯定，使用安全。部分臨床研究結果已發表在國際著名雜誌《人類基因治療》上[Peng Z. Current status of gendicine in China: recombinant human Ad-p53 agent for treatment of cancers. Hum Gene Ther. 2005, 16(9): 1016-27]。

P53蛋白對高危癌前病變的DNA損傷可直接或通過調控其他途徑進行修復，使其恢復正常；

對DNA損傷無法修復的細胞，P53蛋白則誘導其進入冬眠狀態或細胞凋亡，預防細胞癌變。

裸鼠皮下接種1×107個腫瘤細胞，7天後，100%裸鼠出現花生米大小瘤塊；若在第三天注射今又生，則100%裸鼠均未見瘤塊長出。

臨床試驗

腫瘤術后局部使用，能有效消滅殘留病灶，預防腫瘤複發，提高無病生存率及無病生存時間。今又生可預防腫瘤複發並明顯延長患者生存期。