酶抑製劑

enzyme inhibitor

酶抑製劑是指特異性作用於酶的某些基團，降低酶的活性甚至使酶完全喪失活性的物質。是很多外來化合物產生毒作用的機理。可分為：①不可逆性抑制，抑製劑與酶活性中心的必需基團結合，這種結合不能用稀釋或透析等簡單的方法來解除。如有機磷農藥與膽鹼酶活性中心的絲氨酸羥基結合，一些重金屬離子與多種酶活性中心半胱氨酸殘基的－SH結合。②可逆性抑制，有競爭性和非競爭性兩種，競爭性抑制是抑製劑和底物爭相與酶結合，增加底物濃度可使抑制減弱，如丙二酸抑制琥珀酸脫氫酶；非競爭性抑制可以降低酶的活性，如氰化物能與細胞色素氧化酶的Fe3+結合成氰化高鐵細胞色素氧化酶，使之喪失傳遞電子的能力，引起內窒息。

作用於或影響酶的活性中心或必需基團導致酶活性下降或喪失而降低酶促反應速率的物質，可分為可逆抑製劑和不可逆抑製劑。對酶有一定的選擇性，只能對某一類或幾類酶起抑制作用。一價陰離子（X—、NCO—、NCS—、CN—、CH3COO—等），磺胺，草酸鹽，苯胺，咪唑，喹啉羧酸，吡啶羧酸鹽等都是天然碳酸酐酶抑製劑。抑製劑進入酶活性部位並且改變金屬離子的配位層。利用抑製劑作為酶的修飾劑，可獲得有關活性部位結構及反應機理等信息。

20世紀60年代初，Umezawa提出了酶抑制的概念，從而將抗生素的研究擴大到酶抑製劑的新領域。酶抑製劑新葯發現的途徑：一是來源於天然化合物，包括動植物和各種微生物等，二是化學合成物。在目前上市的藥物中，以受體為作用靶點的藥物佔52%，以酶為靶點的藥物佔22%，以離子通道為靶點的藥物佔6%，以核酸為靶點的藥物佔3%。因此，酶抑製劑的開發是新葯來源的一個主要途徑。以酶為靶點開發新葯存在巨大潛力，今後很長一段時間仍然是發現新葯的重要著手點。

目前，酶抑製劑主要來源於植物、微生物和化學合成。微生物產生酶抑製劑是來源於微生物的初級代謝產物和次級代謝產物，研究最多的是放線菌，也是產生微生物藥物最多的類群，其中最重要的是鏈黴菌屬（streptomyces）；細菌、真菌也是酶抑製劑的重要葯源微生物。除了傳統的葯源菌篩選分離外，研究人員的注意力更集中到了各種新的微生物類群中，如海洋微生物、極端微生物。自然界植物種類豐富，但僅有不到10%被測定過某種生物活性，從植物中篩選酶抑製劑存在巨大的潛力，在未來相當長時間內仍是酶抑製劑新葯的主要來源。植物源酶抑製劑篩選的難點就在於植物粗提物中“假陽性”結果太多，干擾真正有效成分的篩選，目前，國外對此採取了一系列措施，篩選前先通過純化，採用提取物通過HPLC或固相萃取后結合質譜作出化合物指紋圖譜庫，與已有的經驗資料庫進行比較，有新成分的粗提物再進一步進行藥理活性篩選，再者，他們還可以先將粗提物通過HPLC來鑒別出是否存在吸收光譜有特徵的化合物，這樣可以減少篩選的盲目性。新葯篩選的化合物庫中有70%左右為有機化學產物，因此，合成藥是新葯的主要來源，將高通量篩選技術與組合化學和組合生物合成技術的結合，實現了酶抑製劑大規模篩選，是世界許多大製藥公司篩選酶抑製劑新葯的主要渠道。

分子、病原體、新陳代謝、除草劑、微生物、化合物