手性製藥

經過40年的發展，特別是近兩年，世界醫藥領域研發手性藥物之勢愈來愈烈，並已有大量新品種面世，成為世界各國製藥公司追求利潤的新目標。目前，手性藥物臨床用量日益上升，市場份額逐年擴大。而實際上，推動手性藥物迅速發展的直接動力是藥品管理機構根據醫藥研究的結果而制定的新規定。療效高、毒副作用小、用藥量少是當前藥物研究的發展趨勢。手性藥物正滿足了這個要求，因而成為未來新葯研發的方向。美國FDA發布的手性藥物指導原則，要求所有在美國上市的消旋體類新葯，生產者均需提供報告，說明藥物中所含的對映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。歐共體國家及日本、加拿大等國隨後也規定了類似的法規。

手性藥物的不斷增加改變著化學藥物的構成，成為製藥工業的新亮點所在，多數治療藥物種類將為手性化學品提供有利的增長機會。預計5年後手性化學品將佔總藥物化學品需求的比例，將從61%上升到80%左右。非藥物應用將為手性化學品提供各種各樣的增長前景，單一異構體化合物的將超過平均增長的需求。包括用於生物技術和基因治療研究的核酸、肽和酶；活體內成象的肽和單克隆抗體；羥丁氨酸和色氨酸飼料添加劑；真菌衍生的殺蟲劑毒藥和特種工業酶。

去年，我國江蘇正大天晴製藥公司研發的新型單一異構體藥物異甘草酸鎂，進一步完善了我國手性藥物的製備技術。新型單一對映體藥物為新一代手性藥物，是通過更加全面的手性技術即綜合應用拆分的方法、手性輔助劑的方法及不對稱催化等方法，將藥物中無效、低效或有副作用的對映體更徹底地除去，製備出組分更純的具有單一定向結構（單一對映體）的手性藥物。新型單一對映體藥物較傳統單一對映體藥物有效成分更純，在治療疾病時起效更快，療程縮短。

對目前我國手性藥物研究的重點，專家認為，手性藥物新分離製備技術的研究是我國目前亟須加大力度進行研究的領域，該技術的進展能極大促進我國手性藥物研究的總體水平。

目前，國內葯企大都是通過手性轉換技術或者手性拆分技術，在消旋體的基礎上做一些修飾，便能夠節約臨床試驗和人體試驗的大量成本，這對目前資金不足的我國葯企來講可謂是一條捷徑。不過，手性製藥作為一種重要的新葯研發方式，其真正的創新意義在國內仍未有效開啟，手性技術本身的發展將對製藥企業日後的市場創新具有決定性作用。

手性藥物的熱潮早在10年前就在中國潮湧潮起，然而發展到今天，中國與世界先進水平的差距依然明顯，在自主創新已然成為新時期國策的今天，就註定了我國手性藥物發展奮起直追的迫切性。最近，中國科學院成都有機化學公司“手性藥物國家工程研究中心”項目通過發改委的評估和中國科學院上海有機化學研究所與日本大賽璐（中國）投資有限公司聯合成立“SIOC-DAICEL手性分析技術合作研究中心”，為我國手性藥物技術的發展增加了一股有生力量。

人類從來沒有停止過手性藥物的研究，也經歷過慘痛的教訓。在上個世紀50年代曾遭遇過慘敗，德國一家製藥公司曾經開發出一種治療孕婦早期不適的藥物——反應停，藥效很好，但醫生很快發現，服用了反應停的孕婦生出來的嬰兒很多四肢殘缺。但從現在的市場格局來看，2002年全球500種暢銷藥物中手性化學品藥物有289種，佔59%。專家預測，2005年世界手性化學品藥物總銷售額將達1720億美元，2010年可望超過2500億美元。而隨著手性技術的日臻成熟，世界手性藥物市場以前所未有的速度迅猛發展，手性化學品佔總藥物化學品需求的比例將從61%上升到70%左右。

據相關數據顯示，在國際製藥界，手性技術已被廣泛應用到消化系統疾病、心血管病、癌症藥物的開發上，手性藥物的銷售額已佔全球藥物銷售額的40%以上，並呈逐年上升趨勢。

“手性藥物療效的極大差異促進了手性藥物的研究開發以及分離分析的發展。目前普遍使用的2000多種合成藥物中有600餘種為手性藥物，而有活性的單一對映體藥物不足100種，其餘的500餘種都是左右旋混在一起的消旋體藥物。為適應市場的要求，各大醫藥公司對手性藥物的研發傾注了很大的力量。”雲南省通海縣人民醫院藥劑科王麗萍對此分析道。

正是由於廣泛的市場需求，引得諸多國外葯企紛紛將研發重點放在手性藥物之上。據了解，巴斯夫、陶氏化學、羅地亞等國際知名企業均成立了各自的手性中間體開發機構。如美國陶氏化學與澳大利亞Alchemia公司合作，專門從事手性碳水化合物類藥品與營養品“寡聚糖”的開發；羅地亞與Aldrich公司合作，共同投資300萬美元生產手性醫藥中間體；Cambrex公司與Syn-thon公司也在著手開發一系列手性藥物中間體。中國奮起直追

有一個共識，即利用手性的原理與技術開發新葯，目前已成為國際醫藥界的新方向之一，我國的醫藥產業正面臨這一新技術的挑戰。

據波士頓諮詢集團的研究報告指出，中國目前的藥物市場居全球第7位，居於美國、日本、德國、法國、英國和義大利之後。到2010年，中國的藥物市場將達到240億美元，超越英國和義大利列第5位。中國將隨著人們對用藥安全、高效等方面要求的不斷提高，對手性藥物的需求逐年增長。

為此，“國外巨頭對中國市場的重視迫使它們不得不將更多的研發中心設置在中國，以期能夠在未來幾年內在左右中國市場之時得心應手，先拔頭籌。同時，外企也不間斷地將他們的新產品踴躍地投放到中國市場來。”棗莊麒彩手性藥物化學有限公司市場部王經理認為我國葯企應該投入更多在資金來進行手性藥物的研發。

手性藥物國家工程研究中心經國家發展和改革委員會批准組建在去年成立，這是國內最早開展手性技術研究的機構之一。據了解，該中心聚集了從美國、德國、日本和愛爾蘭歸國的博士及留學人員，組成了近百人的技術創新團隊。

“儘管研發力度不斷加大，但我國對手性藥物的研究確實落後了10多年，甚至不止，差距實在太大了。因此，奮起直追已經是惟一的選擇。”中科院成都分院碩士導師朱槿對記者分析道。令人興奮的是，我國在“十五”期間已投入200億元進行手性關鍵技術的研發，在該領域取得了重要的科研成果。其中，中國科學院化學研究所和上海有機所去年共同完成了中科院知識創新工程中“手性分子識別中的若干基礎問題研究”項目這幾年在新型高效的催化合成手性分子新方法、手性分子的組裝及手性聚集體的構築以及手性分子分離與檢測等項目已取得了一系列具有重要創新性的研究成果。同時，四川大學在設計和製備手性固定相方面已獲得發明專利，並完成產業化技術的開發。此外，他們還開發了生物催化拆分與獲得發明專利的特殊分離技術聯用，製備手性製藥中間體光學活性戊醇等的生產技術。更具產經意義的是，中科院成都有機化學所首次將手性技術推向市場，將包結拆分技術應用於手性藥物的生產。

各種喜訊不斷傳來，早在去年，我國科研人員就在世界上首次採用手性拆分法，成功研製成低毒、有效控制高血壓的藥物“苯磺酸左旋氨氯地平”。這一產品作為我國有自主知識產權的化學葯，目前已成功進入國內高血壓藥物的高端市場，並被國家發改委授予高技術產業化示範工程。

從最近來看，我國葯企在這塊領域的研發工作也越來越重視。康恩貝和哈葯等企業紛紛與科研機構合作成立手性藥物工程技術研究中心，並作為企業後續發展的一個重點項目。從目前來看，國內在手性藥物具備相應優勢的恆瑞醫藥、華邦製藥、現代製藥已經通過掌握特定的拆分技術而使其拳頭產品“升級換代”，由其帶來的經濟效益很是可觀。“目前國內葯企都是通過手性轉換技術或者手性拆分技術，在消旋體的基礎上做一些修飾，便能夠節約臨床試驗和人體試驗的大量成本，這對目前資金不足的我國葯企來講可謂一條捷徑。”朱槿認為目前在浙江一帶的一些企業在這方面做得相當不錯。

可見，手性藥物在國際市場所散發出來的魅力和潛力已引起國內葯企的重視。“如何趕超國際先進水平已經成為科研人員和葯企的重要研究課題，今後在這塊領域的發展程度高低，特別是手性拆分技術的發展，也很有可能決定我國醫藥行業走向世界發達水平的時間進度。”朱槿對記者分析道。