組合化學
組合化學
組合化學(combinatorial chemistry)是近十幾年來剛剛興起的一門新學科。經過短短的十餘年特別是近六七年的發展，組合化學已滲透到藥物、有機、材料、分析等化學的諸多領域，隨著自動化水平的提高，組合化學已成為目前化學領域最活躍的領域之一。
組合化學的出現大大加速了化合物的合成與篩選速度，有人作過這樣的統計：1個化學家用組合化學方法2～6周的工作量，就需要10個化學家用傳統化學方法花費一年的時間來完成。組合化學的出現是藥物合成化學上的一次革新，是近年來藥物領域的最顯著的進步之一。組合化學出現以前，新材料的開發一直沿用試湊法（trial-and-error method），效率很低。進入20世紀90年代以來，組合化學在材料合成領域取得了突破性進展。
1963年，Merrifield利用固相技術合成了多肽，作到了產物與反應試劑的有效分離，為組合化學的發展奠定了基礎。
20世紀80年代中期以後，一些科學家開始將組合原理應用到化學合成領域（最初主要是肽庫的合成），其中以Houghten的“茶葉袋”（teabags）法和Furka的混分（mixed and split）最具代表性，混分法的出現更是標誌著組合化學進入了一個嶄新的發展階段。
近六七年來伴隨著電腦的普及和自動化水平的提高，組合化學由最初的藥物合成領域延伸到有機小分子及無機材料合成領域，大大加速了新葯、新材料的發現速度。
組合化學是一門將化學合成、組合理論、計算機輔助設計及機械手結合一體，並在短時間內將不同構建模塊用巧妙構思，根據組合原理，系統反覆連接，從而產生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫（compound library），然後，運用組合原理，以巧妙的手段對庫成分進行篩選優化，得到可能的有目標性能的化合物結構的科學。
組合化學與傳統合成有顯著的不同。傳統合成方法每次只合成一個化合物；組合合成用一個構建模塊的n個單元與另一個構建模塊的n個單元同時進行一步反應，得到n×n個化合物；若進行m步反應，則得到（n×n）m個化合物。有人作過統計，一個化學家用組合化學方法在2～6周的工作量，十個化學家用傳統合成方法要花費一年的時間才能完成。所以，組合化學大幅度提高了新化合物的合成和篩選效率，減少了時間和資金的消耗，成為20世紀末化學研究的一個熱點。
組合化學的合成技術及對傳統藥物合成化學的衝擊 組合化學合成技術
組合化學合成包括化合物庫的製備、庫成分的檢測及目標化合物的篩選三個步驟。化合物庫的製備包括固相合成和液相合成兩種技術，一般模塊的製備以液相合成為主，而庫的建立以固相合成為主。
固相技術 液相技術
優點 純化簡單，過濾即達純化目的，反應完全；合成方法可實現多設計；操作過程易實現自動化 反應條件成熟，不需調整；無多餘步驟；適用範圍寬。
缺點 發展不完善；反應中，連接和切鏈是多餘步驟；載體與鏈接的範圍有限；反應可能不完全；純化困難；不易實現自動化。
1多針同步合成
多針同步合成是固相合成的基該方法。將96隻帶有載體針的小棒固定在同一塊板上，其位置與96孔滴度板相對應，然後在96個孔中分別加入不同的反應物及試劑，即可同步合成96個樣品。
Dewitt等對此法進行改進，使用下圖裝置（裝置圖 動畫），在玻璃管的上端加一個硅橡膠墊片，可用注射器加樣，管的外面有一個列管式夾層，可對反應物加熱或冷卻。
他們以此裝置合成40個乙醯脲衍生物和具有生理活性的1，4-苯並二氮卓衍生物。（反應式6-43 動畫）
2混合-分離隨機合成法
1991年Lam等報道了以樹脂為載體，進行隨機合成，可以同步合成上百萬個分子，並提出一珠一肽的概念。首先將19種保護的天然氨基酸分別連在樹脂上，混合脫除保護，再分成19份分別與19種保護氨基的氨基酸進行偶聯反應，可以得到19×19種連在樹脂上的二肽，如此進行五次，可合成出195=
2,476,099種連在樹脂上的側鏈保護的五肽，脫除側鏈保護但不從樹脂上切下，可得到由近2.5萬連在樹
脂上的不同肽段的五肽組成的肽庫。此法保證同一樹脂上的肽段序列是相同的，即“一珠一肽”。
Lam等用該法合成的五肽庫對抗β-內啡肽的單克隆抗體進行了親和性研究，找到天然抗原位點肽的六個有效類似物，還用該肽庫進行了結合抗生蛋白鏈菌素的研究，找到一些有結合作用的肽段。
（混分法示意圖）
一珠一肽法的優點是可以同步合成大量的化合物，並可對多種受體進行篩選，但只適合於合成能微量測定的樣品，如多肽和寡核苷酸，應用範圍不廣。
3編碼確定結構的同步合成
編碼確定結構的同步合成法在同步合成時，引入另一個容易合成且在合成后可以通過微量分析測定結構的分子，以該分子作為密碼來確定與其同時合成的目標分子的結構。
Mikolaiev 等在1993年報道了Selectide編碼合成方法，即在一個樹脂上合成一個非肽類化合物或其它不可測序的化合物時，在其上合成一個作為編碼用的多肽。
該法常用含多功能團的化合物如Lys等作為目標分子與編碼分子的連接點，每一個氨基酸代表目標分子中的一個組成部分，在混合-分離合成法中，每安裝一個構建模塊，就向目標分子的編碼臂上偶聯一個代表該構建模塊的氨基酸，合成並測定活性后，活性分子結構可以通過測定同一樹脂珠上多肽的序列而給出。
藥物的開發是一個耗時耗費的過程，據報道，一種新葯從開始研製到上市，需8～10年的時間，研究費用高達2～5億美元。藥物的研製歷程之所以這樣長，很重要的原因是先導化合物的發現與優化速度緩慢。組合化學能夠大大加快化合物庫的合成及篩選速度，從而大大加快了新葯的研製速度。
應用
1新材料的開發
十年來，已報道許多以組合化學方法開發的新材料，如抗磁材料、磷光材料、介電材料、鐵電材料、半導體、催化劑、沸石和聚合物及複合材料等。
2催化劑篩選
催化劑傳統的篩選法是試湊法，工作量大，效率不高。
科學家們用各種方法設計和建立了催化劑庫，對催化劑進行快速篩選，已取得不少成果。
美國Purdue大學開發一種自動製備並檢測沸石分子篩的系統，每個式樣板有8～19個反應室（150-300微升），每次可同時試驗六塊板，產品用離心方法回收，最後形成的組合庫用X-射線散射技術檢測或用電子顯微鏡篩選，僅消耗很少試劑就取得很多數據。
由於催化反應是放熱反應，有活性的催化劑可紅外成相。Steven J.Taylor和James P.Morken利用紅外熱譜儀對載有3000多個潛在催化劑庫的聚合物珠進行篩選，找出兩個活性有機化合物作為親核醯化的有效催化劑。
Wilhelm F.Maier 和助手組裝了由37種氧化物組成的催化劑庫，測定其在100℃對己烯-1氫化的催化活性，紅外成相表明有四個點比襯底熱，即表明這四個點有活性。活性與非活性點溫差非常小，不到0.7℃，但像0.1℃的溫差也能可靠地檢測。
加州大學Selim M.Senkan教授發展了一基於激光的方法，以快速篩選環己烯脫氫成苯的固相催化劑庫，篩選出由80%鉑、10%鈀和10%銦組成的三元混合物，比庫中其他成員生成的苯多。66個成員庫使用全自動裝置製備，製備和篩選只需兩天半時間。
3新藥物的合成與篩選
迄今為止，組合化學最多的應用是新藥物的設計、合成和篩選方面。R.F.Service在Science撰文，認為組合化學方法創製的新葯將衝擊21世紀的藥物市場。美國及歐洲已湧現一批組合化學公司，杜邦製藥公司的研究者將組合化學（隨機設計，合理篩選）與合理藥物設計（合理設計，隨機篩選）兩種不同的方法聯用設計合成了新奇的膠原酶抑製劑，能夠抑制引起癌轉移和關節炎的膠原酶（Coll-agenases），這些工作有利於獲得更加有效的抑制癌細胞轉移和治療關節炎的新葯。
Beatrice Ruhland 以組合化學法，把同手性氨基酸衍生的胺鍵合到Tenta GelS樹脂上，並與非手性烯酮和芳香醛或α，β-不飽和醛發生環加成反應合成了一些3-氨基-2-氮雜環丁酮--製備α-醯胺基-β-內醯胺，包括許多重要的抗生素的前體。發現該反應有很高的cis選擇性，二種非對映體cis β-內醯胺比率為1:1到3:1。
1994年，Ellman小組應用多針同步合成系統二次共合成192種結構不同的1，4-苯並二氮雜卓衍生物，並測定了這些化合物對縮膽囊肽（CCK）A受體的結合作用。
Haskell-Luevano,C.等1999年報道以組合化學法固態合成951個化合物，這些化合物用顯色生物試驗在10μM測試，顯示對MC1R分型的活性。選擇其中二種重新合成、純化和鑒定，一種鑒定結構為2的，對鼠的MC1R分型EC50為42.5μM，為進一步研究非肽雜環興奮劑提供新的起點。
4新農藥的合成和篩選
1962年，美國女作家蕾切爾·卡遜撰寫《寂靜的春天》一書，提出農藥殺害野生動物、危害兒童健康、污染表土的問題，引起各國的關注。隨後，一批高毒、高殘留農藥被禁用，並促使農藥的研究和生產向提高原葯固有的活性及其使用效率和效果，降低農藥用量，提高農藥對人、畜和作物的安全性，改善與環境的相容性，減少對非靶標生物和生態環境的負面影響的方向發展。
十年來，組合化學法結合高通量的篩選，大大加快農藥研究開發的速度，如艾格福公司每年可合成5萬個新化合物；諾華公司的篩選能力是每年10萬個新化合物；捷利康公司1995～1997年，化合物的篩選能力從每年1萬個提高到10萬個，1998年為12萬個，2000年為20萬個。
John J.Parlow 利用分子反應活性的互補性/分子識別技術（CMR/R）平行合成具有除草活性的取代雜環醯胺化合物，生物試驗結果表明化合物3有一定的除草活性。（反應式6-46 動畫）
他們把3（結構式3）分成兩部分。先對A部分的雜環進行改造，改變環上的原子和取代基，得到56個化合物，但生物試驗表明它們的活性不如3大；接著對B部分進行改造，以不同的取代基取代苯環C或D的不同部位，得到68個化合物，生物試驗表明化合物4（結構式4）的生物活性是3的4倍。
展望
21世紀是綠色化學的世紀。綠色化學要求將原子重新巧妙組合，實現零排放的原子經濟反應，生產環境友好產品。所以，組合化學是實現綠色化學的必經之路。
正如中國軍事醫學研究所胡文祥所長在《廣義組合化學》一文所指出的：任何成功的事情或事物都是巧妙的合理的組合。1234567七個音符可以組合成最美妙的音樂旋律，赤、橙、黃、綠、青、藍、紫七色光可以組合成美麗的畫卷和五彩繽紛的世界；喜、怒、哀、樂、悲、恐、驚七種感情可以組合成斑斕的人生。我們相信元素周期表上109種元素的巧妙組合，將為綠色化學、為美化地球環境譜寫不朽的篇章。組合化學從一誕生起，便顯示出強大的生命力，十餘年來，在有機（包括藥物）領域得到了蓬勃發展。21世紀的化學將更多地向生命、材料領域滲透，對於這個領域內的合成化學家來說，組合化學提供了一條新的化學合成思路。雖然還面臨著諸如缺乏系統有效的平行檢測手段等困難，但隨著電腦技術和自動化水平的提高及新型檢測儀器的研製，這些困難將逐步被解決。
作者：吉民 定價：¥ 35.00 元
出版社：化學工業出版社 出版日期：2004年06月
ISBN：7-5025-5500-5 開本：16 開
類別：有機化學化工 頁數：304 頁
簡介
本書從組合化學的角度出發，詳細分析了合成策略，以此為基礎著重介紹了固相組合和液相組合的合成方法、組合化學的篩選及低聚物的合成等內容。同時強調了組合化學在高通量篩選和新葯發現中的作用，並且對組合化學的進展做了展望。
目錄
第1章組合合成策略7
混合？裂分法7
樹脂珠技術9
茶葉袋法10
平行合成法10
使用樹脂珠的反應器械14
多中心合成法15
空間定位平行合成法15
混合試劑合成法16
參考文獻16
第2章組合合成方法——固相組合合成18
載體19
樹脂珠19
多針22
圓片24
薄片25
結合分子28
酸不穩定結合分子31
鹼不穩定結合分子34
安全制動結合分子37
氨基甲酸酯結合分子38
硅結合分子/無痕迹結合分子40
光不穩定結合分子41
烯丙基官能團化結合分子42
多處可裂（多官能團）結合分子42
多中心結構庫模板43
方酸44
經Baylis?Hillmann反應得到的模板45
2?溴乙醯基）吡咯作為模板51
用烯酮作為模板54
反應類型59
親電和親核取代反應60
取代反應63
雜環合成63
環加成反應66
縮合反應67
醯胺形成及相關反應69
及相關反應69
麥克爾加成69
烯烴形成69
氧化反應69
還原反應69
參考文獻70
第3章組合合成方法——液相組合合成76
與固相組合合成相比較77
混合物的合成78
已用於液相組合化學的反應80
醯化反應80
胺的磺化80
脲、硫脲和氨基甲酸酯的製備81
烷化和加成反應81
還原胺化81
胺的芳基化81
經縮合反應形成碳？碳鍵81
鈀催化的碳？碳鍵的形成81
氫化和還原81
多組分反應81
環化反應82
其他反應82
反應順序83
純化85
固相束縛試劑85
固相萃取86
液相萃取88
氟的合成89
在可溶性聚合物載體上的合成91
6樹枝狀載體93
高聚物試劑的使用94
參考文獻95
第4章組合化學庫的篩選97
混合物庫97
在珠篩選法97
解纏繞法98
編碼105
多處可裂的結合分子115
含單獨化合物的庫115
參考文獻116
第5章組合化合物庫的鑒定118
紅外光譜法（IR)118
傅里葉？紅外顯微鏡學118
衰減全反射光譜127
其他的紅外光譜方法129
核磁共振法130
在珠分析法130
高分辨質子魔角旋轉核磁共振133
3質譜138
組合化合物分析138
樣品分析與純化的高通量系統154
參考文獻160
第6章組合合成的低聚物165
6?1類肽165
亞單體法165
單體合成法167
3擬肽物167
徹底烷基化多肽168
類肽169
低聚氨基甲酸酯169
磺醯肽和插烯磺醯氨肽170
聚?N?醯胺172
寡脲174
線性寡脲174
低聚環脲和環硫脲174
硫脲175
脲類肽175
含雜環低聚物175
聚甲基吡咯和咪唑175
含噻唑環和？唑環的多肽176
寡聚四氫呋喃176
聚異？唑啉177
寡聚噻吩177
含吡咯啉酮的低聚物177
其他合成低聚物178
反假肽178
插烯多肽179
氮雜化物和氮雜多肽179
多肽180
四取代氨基酸的多肽180
聚羥基化合物181
多肽核酸181
肽鍵在一個位置上的修飾182
硫代醯胺假肽182
醯胺鍵被還原的多肽182
羥基醯胺鍵的多肽183
羥乙胺肽鍵電子等排體184
參考文獻184
第7章自動組合合成188
單個化合物的平行合成189
實驗室製備效率189
實驗室自動化設備190
分散型自動化系統191
中心控制和功能型多組分系統192
中心自動的樣品導向多組分系統192
高通量純化和分析193
自動純化193
微反應系統簡介194
參考文獻195
第8章組合生物合成196
克隆生物合成功能基因簇196
遺傳工程及新葯研究197
1靶向基因失活197
單基因表達198
基因簇的表達202
合成起始單位變異203
酶亞基的重組裝203
組合生物合成的應用212
寡糖類抗生素生物合成基因的運用212
其他來源基因的運用——地球上的新化合物212
對酶變換其底物特異性212
參考文獻213
第9章用作化學感測器的分子接受器215
超分子識別部位215
大環肽類217
組合接受器庫218
環肽作為化學感測器的超分子識別部位219
參考文獻222
第10章高通量篩選與新葯發現224
高通量藥物篩選224
對高通量篩選的要求225
高通量藥物篩選的組成226
化合物資源226
微反應系統227
篩選模型227
高靈敏度檢測系統229
自動化操作系統230
數據採集傳輸處理系統231
高通量篩選的特點231
高通量藥物篩選的過程232
高通量篩選系統簡介233
虛擬篩選234
參考文獻236
第11章催化反應的高通量實驗238
1HTE技術用於催化反應238
庫設計和試驗策略240
合成方法242
測試方法243
多路徑反應器244
參考文獻246
第12章計算機輔助化合物庫設計247
化合物庫設計理論248
相似性原則249
分子描述250
二維指紋250
三點藥效團251
其他描述251
分子相似性方法252
親和力指紋252
特徵樹253
碎片的自動化結構重合254
描述有效性研究254
和3D描述的對比254
隨機設計和合理化設計的比較255
三點藥效團和2D指紋比較256
局部相似——相似性半徑256
化合物選擇技巧257
設計組合化合物庫258
參考文獻262
第13章組合化學進展264
絲氨酸及半胱氨酸蛋白酶抑製劑265
真菌I型蛋白香葉基轉移酶（GGTase?1）抑製劑267
KDR受體酪氨酸激酶抑製劑268
自動形成靶向化合物庫設計270
優先GPCR配體272
拮抗劑274
胺的合成277
多樣性導向合成280
Katritsky苯並三唑固相合成法283
多組分縮合285
