先導化合物

學科分類：醫學工程

定義1：指通過生物測定，從眾多的候選化合物中發現和選定的具有某種藥物活性的新化合物，一般具有新穎的化學結構，並有衍生化和改變結構發展潛力，可用作研究模型，經過結構優化，開發出受專利保護的新藥品種。

定義2：有獨特結構且具有一定生物活性的化合物。

通過優化藥用減少毒性和副作用可以使其轉變為一種新葯的化合物。一旦通過基因組學和藥理學方法發現和證實了一個有用的治療靶子，識別先導化合物是新葯開發的第一步。一般的，很多潛在化合物被篩選，大量緊密結合物被識別。這些化合物然後經過一輪又一輪地增加嚴格性的篩選來決定它們是否適合於先導藥物優化。一旦掌握了很多先導物，接下來就進入優化階段，這需要做三件事：應用藥物化學提高先導物對靶子的專一性；優化化合物的藥物動力性能和生物可利用率；在動物身上進行化合物的臨床前的試驗。

簡稱先導物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學物質。

先導化合物的發現和尋找有多種多樣的途徑和方法。

因先導化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學結構不穩定，毒性較大，選擇性不好，葯代動力學性質不合理等等，需要對先導化合物進行化學修飾，進一步優化使之發展為理想的藥物，這一過程稱為先導化合物的優化。

一、從天然產物活性成分中發現先導化合物

①植物來源如解痙葯阿托品是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪等中分離提取的生物鹼。

②微生物來源，如青霉素

③動物來源，如替普羅肽是從巴西毒蛇的毒液中分離出來的，具有降壓作用。

④海洋藥物來源，如Eleutherobin是從海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制細胞微管蛋白聚合作用。

二、通過分子生物學途徑發現先導化合物

如在組胺的基礎上發展的H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑。

三、通過隨機機遇發現先導化合物

如青霉素、β受體阻斷劑

四、從代謝產物中發現先導化合物，如由偶氮化合物磺胺米柯定發現磺胺類藥物，阿司咪唑進一步發現諾阿司咪唑。

五、從臨床藥物的副作用或者老葯新用途中發現。

由異丙嗪發現吩噻嗪類抗精神病藥物。

六、從藥物合成的中間體發現先導化合物。

隨著分子水平的藥物篩選模型的出現，篩選方法和技術都發生了根本性的變化 , 出現了高通量篩選(high throughput screening, HTS)的新技術，大大加速了先導化合物的尋找和發現。這一篩選技術的進步，對於供試化學樣品的需求呈數量級地增長，促進了高通量有機合成(high throughput organic synthesis, HTOS)技術的發展。按照化合物庫的來源主要有如下幾種。

1.1通過大範圍，多品種的隨機篩選發現先導化合物

運用自動化技術在幾天內可以對成千上萬的樣品進行篩選。當對於生物靶點結合方式和作用機制知之甚少時，這一方法是最適用的，這一情況會隨著人類基因組測序工作的進展而更加普遍。通過對化合物庫進行大範圍、多品種的隨機篩選發現先導化合物的方法具有花費高和工作量大的缺點，因而出現了其它一些對某一或某些生物靶點有所側重的從化合物庫中發現藥物先導化合物的方法。

1.2通過主題庫(thematic libraries)的篩選發現先導化合物

由天然產物(natural products)、有特殊活性的結構骨架(privileged scaffolds)或蛋白質表面片段(fragments of protein surfaces )及其類似物(protein surface mimetics)組成的主題庫是與靶點的生物功能有關的化合物庫，例如：作為受體激動劑或拮抗劑的肽類似物、按照酶的作用機制分類的酶抑製劑等。對主題庫進行篩選是介於大範圍、多品種的隨機篩選和數量少、有一定認知基礎的集中篩選之間的一種方法。當對靶點結構了解不多時，具有生物活性的天然產物或蛋白質表面片段為發現新葯提供了相應的分子骨架和新的篩選工具。

1.3基於已有知識進行的集中篩選(focused screening)發現先導化合物

這一方法中，已知了一些底物或活性化合物，它們缺乏發展成為先導化合物應具備的某些性質，化合物庫的建立通常是基於這些化合物的結構進行設計的，再通過平行合成方法製備出每一個化合物，很快擴充結構和藥效關係(SAR)數據，以提高藥效和選擇性。目前，這可能是藥物化學家和其它邊緣學科最常用的組合化學方法。在組合化學研究中，化學家開始探索質量而不單純追求數量，根據生物靶分子結合部位的三維結構設計、製備較合適的化合物而不僅僅是較多的化合物，為加速藥物開發提供了更大的成功機會。綜合運用分子模型、HTS和組合化學合成等方法的結果，可稱為組合化學在現代藥物發現過程中得到應用的典範，證明了組合化學是一項正在迅速發展並被廣泛應用、行之非常有效的技術。

1.4運用虛擬合成(virtual synthesis)和虛擬篩選(virtual screening)發現先導化合物

虛擬化合物庫(virtual library,VL)是組合化學家廣泛應用的一個概念，是一組並不真正存在的化合物，但如果需要，可用已知的化學反應和可得到的單體基元分子來合成。VL的概念之所以重要，是因為可以根據已有的結構-活性知識設計、產生和儲存VL，用計算機檢索來選擇合成哪個化合物是可行的，選擇方法是多種多樣的，包括計算分子的物理化學性質，如親脂性、分子量或偶極矩，或者各種方法聯合起來。如果已經發現了活性化合物，可用相似的方法從VL中尋找具有相似或更好生物活性的其它化合物。如果已知藥物作用靶點的三維結構，對化合物庫的虛擬篩選就是從各化合物與生物靶分子“對接結合”的計算結果來評價它們與靶分子之間的相互作用，對那些結果較好的化合物再進行合成及藥理篩選，就有可能找到具有生物活性的化合物。這個方法的顯著優點是花費少和環境友好，還可以增加化合物結構多樣性、減少合成化合物的數量。因為，從原則上講，只有提供關鍵信息的化合物才真正製備並進行測定；從理論上講，計算機得出的結果應該是非常特異的、成功篩選出的高效目標。這一方法目前正逐漸普及和流行，將在今後的藥物研究中成為不可缺少的輔助工具，有力地促進了組合化學和高通量篩選技術的應用[1]。

先導化合物結構優化是新葯研發的關鍵環節。

2.1改變代謝途徑提高代謝穩定性

通過改變代謝途徑提高代謝穩定性的先導化合物結構優化策略，包括封閉代謝位點、降低脂溶性、骨架修飾、生物電子等排以及前葯等。新葯研發包括苗頭化合物的發現、先導化合物的結構優化、候選藥物的臨床評價等一系列藥物研究開發過程。在藥物發現過程中，經常遇到先導化合物類藥性差、藥物代謝動力學特性不佳、毒副作用等問題，為了提高先導化合物的成藥性，加速新葯研發的進程，對先導化合物進行結構優化已經成為目前新葯研發的關鍵環節。代謝穩定性一般用來描述化合物代謝的速度和程度，是決定藥物小分子生物利用度的一個重要因素，是影響葯代動力學性質的主要因素之一。在早期先導化合物結構優化時，應儘早開展葯代動力學的初步研究，通過分析預測化合物的代謝產物，根據主要代謝位點的結構特徵選取最佳的結構優化策略。將封閉代謝位點、降低脂溶性、骨架修飾、生物電子等排以及前葯修飾這些結構改造策略綜合運用，提高先導化合物的類藥性，使其進一步開發成為具有我國自主知識產權的I類新葯[2]。

2.2結構修飾降低潛在毒性

藥物特質性毒性反應能夠引發嚴重的藥物毒副作用甚至危及患者生命。含有警惕結構的藥物在體內能夠產生活性代謝物，這是藥物發生特質性毒性反應的一個重要原因。優化藥物分子中的警惕結構以及通過結構改造避免警惕結構產生活性代謝物，是藥物早期研發中降低藥物毒性風險的重要手段。本文通過比對上市與撤市藥物，運用實例闡述降低藥物毒性風險的結構改造策略，包括封閉代謝位點、改變代謝途徑、降低警惕結構反應性、生物電子等排以及前葯等[3]。

2.3通過化學修飾改善水溶性

先導化合物結構優化是新葯研發的關鍵環節。通過改變先導化合物的代謝途徑可以改善化合物的葯代動力學特性，延長藥物在體內的作用時間，增強代謝穩定性，提高生物利用度。本文主要綜述了通過改變代謝途徑提高代謝穩定性的先導化合物結構優化策略，包括封閉代謝位點、降低脂溶性、骨架修飾、生物電子等排以及前葯等[4]。

2.4改善化合物的血腦屏障通透性

血腦屏障是人體的天然屏障，它在保護中樞神經系統免受外來物質干擾和傷害的同時，也阻礙了許多潛在的中樞神經系統藥物進入中樞，增加了中樞神經系統藥物研發的難度。本文簡述了化合物透過血腦屏障研究的最新進展，從藥物化學角度綜述了幾種通過結構優化改善化合物透過血腦屏障的方法，旨在為中樞神經系統藥物的優化提供思路。常用的幾種改善化合物血腦屏障通透性的策略包括：增加脂溶性、減少氫鍵供體、簡化分子、增加剛性、降低極性表面積、剔除羧基、前葯策略、修飾為主動轉運體底物及規避易被P-糖蛋白識別的結構等。

2.5降低藥物hERG心臟毒性

由人類果蠅相關基因(hERG)編碼的鉀離子通道在人類生理、病理過程中扮演著十分重要的角色。在心肌細胞中,hERG鉀通道影響心臟動作電位的復極過程。近年來，一些藥物因阻斷該通道引起QT間期延長而被撤市。本文總結了降低與hERG相關心臟毒性的先導化合物結構優化策略，包括：降低脂溶性、降低鹼性、引入羥基、引入酸性基團以及構象限制等。

天然產物在抗癌、抗感染方面尤其重要，1983-1994年應用的抗癌藥物中，62%來源天然產物。1983-1994 年應用的83種抗感染藥物中，59種來源於天然產物。中醫中藥是中華民族文化的瑰寶，有五千年的悠久歷史，其療效在長期的實踐中所確定。我國中草藥資源非常豐富，藥用植物總數達5000餘種，其中不少為中國特有植物，而且大多數尚未進行研究開發。除此之外，民間也有豐富的用藥經驗。整理本草醫籍，搜集民間用藥經驗，這將對先導化合物的發現提供有價值的資料。建國50多年來在天然藥物研究方面取得了很多成就，僅國家自然科學基金委連續資助的重點課題“常用中藥化學基礎研究”，從52種常用的中藥中分離出1000多個化合物，其中有200多個新化合物，發現了一些具有抗腫瘤、抗炎及延緩衰老等活性的化合物。