血腦屏障

血腦屏障（blood brain barrier）

毛細血管內皮（連續型，內皮細胞間有緊密連接）

結構基膜（完整）

膠質膜（星形膠質細胞的腳板）

功能：防止有害物質進入腦內，維持內環境的相對恆定。

—Flocel體外三維動態血腦屏障（Dynamic In Vitro Blood-Brain Barrier Model）

體外血腦屏障測量模型一般包括：

1）跨細胞膜電阻測量（TEER 檢測）系統

2）計算機控制的脈動泵

3）flocel控制軟體

與傳統血腦屏障系統相比，Flocel體外動態血腦屏障系統模型特點如下：

● 可以做更準確的葯代動力學和毒物學的研究

● 更清楚準確的反應了體內血腦屏障的特性

● 模擬重要的內皮細胞與星形膠質細胞之間的作用

● 用電力方法檢測了血腦屏障的完整性

● 可以用真實的細胞做實驗

● 比現存的靜態模型更能形成緊密的連接

● 降低藥物研發的成本

1.DIV-BBB™管腔

2.跨細胞膜電阻測量（TEER檢測）系統

TEER檢測系統為研發人員提供了一個快速、簡便地評估血腦屏障完整性方法，此外，電阻抗值（>1000Ω-cm）也非常接近體內數值。TEER檢測系統同時配帶了所需檢測軟體、電線和襯板，可供4個DIV-BBB管腔同時使用。其中檢測軟體可以自定義設置泵的流速、頻率、波形等參數。其它特性及優點見下表：

介於血液和腦組織之間的對物質通過有選擇性阻礙作用的動態界面，由腦的連續毛細血管內皮及其細胞間的緊密連接、完整的基膜、周細胞以及星形膠質細胞腳板圍成的神經膠質膜構成，其中內皮是血腦屏障的主要結構。

腦屏障是血-腦、血-腦脊液和腦脊液-腦三種屏障的總稱。

與其他組織器官的毛細血管相比，腦毛細血管及其鄰近地區在結構上確有一些明顯的特點（正常情況下）：①腦毛細血管缺少一般毛細血管所具有的孔，或者這些孔既少且小。內皮細胞彼此重疊覆蓋，而且連接緊密，能有效地阻止大分子物質從內皮細胞連接處通過。

②內皮細胞還被一層連續不斷的基膜包圍著。

③基膜之外更有許多星形膠質細胞的血管周足（終足）把腦毛細血管約85%的表面包圍起來。這就形成了腦毛細血管的多層膜性結構，構成了腦組織的防護性屏障。在病理情況下，如血管性腦水腫時，內皮細胞間的緊密粘合處開放，由於內皮細胞腫脹重疊部分消失，很多大分子物質可隨血漿濾液滲出毛細血管，這會破壞腦組織內環境的穩定，造成嚴重後果。

20世紀初發現，給動物靜脈注射苯丙胺后，此葯可以分佈到全身的組織器官，唯獨腦組織沒有它的蹤跡。注射台盼藍（錐蟲藍）塗料以後，全身組織都著色，而腦和脊髓則不著色。以後陸續發現很多藥物和染料注入動物體后，都有類似的分佈情況。這些事實都啟示人們想到有保護腦組織的“屏障”存在。向雞胚注入谷氨酸后，發現谷氨酸能迅速進入雞胚的腦組織，但在成年雞腦中則很難進入。初生兒腦毛細血管的通透性遠較成年人為高，得重症黃疸后，膽汁色素很快透入中樞神經系統，並破壞基底神經節形成核黃疸。而在成人黃疸患者的中樞神經系統則不受膽汁色素的污染。以上事實說明血腦屏障結構功能的完善，是隨動物個體發育的完善而形成的。

血腦屏障的顯微結構已如上述，包括無孔或少孔的內皮細胞、連續的基底膜和有疏鬆連結的星形膠質細胞血管周足組成的斷續膜，它們構成血腦屏障控制血漿各種溶質選擇性的通透，有的學者把它叫關門或安全瓣，把有害物質拒之腦組織之外使它不能逸出腦毛細血管，比較形象地說明了血腦屏障的正常功能。但是三種成分在完成正常功能時哪個起主要作用則有不同觀點。日本藥理學家中井健五認為：“屏障中起主要作用的是星形膠質細胞，內皮細胞在一定程度上也起重要作用”。按顯微結構來看，腦毛細血管周足包圍血管面積不過85%左右，還有相當大裸露部分可供有害物質的滲出，顯然這種說法是有缺陷的。

根據電子顯微鏡和酶標記法的研究結果證明，腦毛細血管內皮細胞可能是屏障起主要作用的關鍵部位。其根據如下：

①用分子量較小的辣根過氧化酶（一種蛋白質，分子量約40000，分子直徑約500～600納米）或其片段作為通透毛細血管壁的標記物，小分子量的辣根過氧化酶片段可以很快通過肌肉的毛細血管進入肌肉組織，但在腦毛細血管的這種酶片段則被阻於血管內而不能進入腦組織。在這種屏障作用中，基底膜和血管周足斷續膜只起輔助作用。

②腦毛細血管內皮細胞的胞飲作用微弱。因此，血管內皮細胞與腦組織間的物質交換也少。動物經電離輻射后其胞飲泡增多，血腦屏障的通透性也有所提高。

◆物質的脂溶性

血中溶質必須通過腦毛細血管的內皮細胞才能到腦組織，而內皮細胞膜是以類脂為基架的雙分子層的膜結構，具有親脂性，脂溶性物質容易通過。因此血中溶質的脂溶性高低決定其通過屏障的難易和快慢。脂溶性越高的溶質通過屏障進入腦組織的速度也越快。根據這一規律可將某些中樞神經系統藥物加以改造，使之更容易進入腦組織以便更快發揮藥物的效果。例如，巴比妥是一種中樞麻醉藥但其親脂性弱，故進入腦組織很慢，但如改造成苯巴比妥，由於具有較強的親脂性，故能更容易通過血腦屏障進入腦組織，很快發揮其催眠麻醉效應。又如嗎啡改造成二乙醯嗎啡就比較容易通過親脂性內皮細胞膜到達腦組織更快發揮其鎮痛作用。類胡蘿蔔素是一種脂溶性的色素，但是類胡蘿蔔素家族中只有蝦青素是唯一能通過血腦屏障的物質。

◆物質的親水性

不論帶正電荷或負電荷的溶質，溶於水時即與水分子的氧原子形成氫鍵，溶質所帶電荷越多形成氫鍵的能力越強，水溶性也越強，通過血腦屏障的能力也越差。但是水本身和葡萄糖等溶質因分子量很小，可通過內皮細胞和星形膠質細胞的連接部入腦。腎上腺素和去甲腎上腺素由於水溶性強而且羥基多，很難通過屏障入腦。氨基酸能通過血腦屏障，但胺則很難。

◆與血漿蛋白的結合程度

血漿中許多化合物是與血漿蛋白結合的。小分子化合物如激素，與血漿蛋白質結合后就不容易透過血腦屏障，因此無從發揮其生理效應；必須待其遊離以後才能通過屏障發揮其效應。例如甲狀腺素，在血漿中有99%以上與血漿蛋白結合，遊離的不到1%；腦脊液中甲狀腺素含量較低，但與血漿中遊離的甲狀腺素含量相近，故仍能滿足生理的需要。遊離的甲狀腺素很容易進入腦組織間液。任何能阻止甲狀腺素與血漿蛋白結合的藥物，都可以增加血漿中遊離的甲狀腺素，增加通過屏障的劑量。

◆載體運轉系統

腦毛細血管內皮細胞有多種載體蛋白，能將血中物質運出內皮細胞。載體蛋白有較高的選擇性，一種載體蛋白常只能轉運一種物質，腦血管內皮細胞的特異性載體蛋白，可使一些難於通過血腦屏障的物質順利轉運迅速入腦，例如葡萄糖是腦組織代謝的主要能源，本來通過血腦屏障較慢，但借葡萄糖載體可以很快通過血腦屏障及時滿足腦代謝需要。已經肯定的載體有：己糖載體、中性氨基酸載體、鹼性氨基酸載體和短鏈的單羧基酸載體，它們都有利於合適轉運物質順利通過血腦屏障。

正常情況下中樞遞質幾乎都不能通過血腦屏障，這有利於維持腦內中樞遞質水平的穩定，排除腦外刺激因素的干擾。所以能如此，可能與腦毛細血管內皮細胞中的酶系統有關，已經發現其中含有單胺氧化酶，而多種中樞遞質是單胺類化合物，如兒茶酚胺、5羥色胺、組織胺等，都可被單胺氧化酶滅活，這種內皮細胞胞漿內的生物化學轉化作用加強了血腦屏障的功能，從而可使腦組織內環境保持穩定，少受一般循環血液中有強烈生理作用的物質含量劇烈變動的干擾。

中樞神經系統疾病常引起血腦屏障結構和功能的劇烈變化。如前已提及的新生兒核黃疸和血管性腦水腫，使腦毛細血管內皮細胞間緊密連接開放，屏障的通透性顯著提高以致血漿白蛋白（分子量為69000）這樣的大分子物質都可通過屏障。嚴重腦損傷導致血腦屏障的嚴重破壞，使血清蛋白也可通過屏障進入腦組織。隨損傷的修復，大分子物入腦首先停止。完全恢復后小分子物交換加快現象也會消失，此時血腦屏障功能已經正常。電離輻射、激光和超聲波都可使血腦屏障的通透性增加。