結締組織生長因子

族氨基酸序列上有著高度的同源性，其蛋白質結構中包括;N末端的胰島素樣生長因子結合區、血管性假血友病因子(vonWilebrandfactor,vWf)C型重複區、血小板反應蛋白(thrombospondin,TSP)1型重複區以及富含半胱氨酸的C末端結合區四個主要結構區域。人類CTGF基因位於6q23.1，是一種早期快速反應基因，CTGF屬一類新的富含半胱氨酸生長因子家族，目前該家族共有CTGF/fisp-12,cef10/Cyr61和Nov三個成員。最初研究發現CTGF對成纖維細胞具有趨化及促有絲分裂作用，隨後發現按不同的細胞類型，CTGF還具有促細胞增殖、遷移及分化等作用。近來，大量研究進一步發現， CTGF與包括血管、皮膚、心臟、腎臟、胰腺、肺及肝臟等在內的許多組織器官纖維化發生髮展密切相關。

肝纖維化各慢性肝病發展到肝硬化的必經階段，是一種複雜的進展性病理生理過程。涉及許多細胞因子及細胞內信號分子網路、肝星狀細胞（HSC）活化、增殖以及細胞外基質（ECM）基因上調等多個環節。CTGF因具有明顯的絲裂原性和趨化性，能誘導成纖維細胞增殖和分泌ECM而越來越受到關注。

鼠研究顯示離鼠靜止產，伴隨細胞型轉化，大鼠HSC產生和分泌CTGF，而TGF--β1、PDGF、脂質過氧化物、乙醛均可刺激大鼠HSC產生CTGF。外源性CTGF可刺激大鼠HSC增殖、粘附、及增加I型膠原的合成。在CCl4大鼠肝纖維化模型CTGF呈現包括HSC在內的多細胞表達的特徵。大鼠體內外研究結果說明來源於旁分泌的CTGF參與大鼠靜止HSC的激活，而激活的HSC又可自分泌大量CTGF進一步作用於HSC。因此在肝纖維化中，CTGF是一種與纖 維化過程密切相關的促纖維化細胞因子，HSC是其主要來源，而CTGF表達上調，也是HSC活化的中心環節。CTGF不僅可直接導致原代HSC活化、增殖及遷移，還能促進活化HSC合成及分泌ECM，同時肝膠原構成比發生變化，Ⅰ、Ⅲ型膠原特別是I型膠原顯著增加。因此認為，CTGF在肝纖維化發生髮展中起著重要的作用。

與轉化生長因子-β

轉化生長因子-β(TGF-β)家族含有三個密切相關的異構體（TGF-β1，TGF--β2，TGF--β3）。TGF--β1是肝纖維化發生學重要的細胞因子。TGF-1參與HSC的初始激活、促進HSC產生以膠原為主的ECM，TGF--β1在肝內過度表達可引起嚴重的肝纖維化。CTGF和TGF--β1共同承擔誘導肝纖維化發生的功能，TGF--β1通過調控CTGF啟動子內TGF--β1反應元件和Smad結合元件誘導CTGF的產生；CTGF是TGF--β1誘導大鼠HSC、胰星狀細胞、成骨細胞合成ECM的下游介導者。在CTGF啟動子序列128～162位置上存在著一個重要的TGF-β1調控元件，認為CTGF是TGF-β1的直接下游效應介質，主要在癱痕形成、損傷修復與病理狀態下纖維化的形成方面起作用。在許多纖維化疾病中CTGF與TGF-β1的表達同步增高,TGF-β1主要在組織纖維化病變的早期表達，而CTGF持續表達被認為是纖維化病變緩慢進展的重要因素,CTGF表達增加可能是器官纖維化發生髮展的中心環節。研究表明HSC表面存在多種CTGF受體，如低密度脂蛋白受體相關蛋白(LRP)、整合素(Integrin)、硫酸肝素蛋白多糖(HSPGs)等，CTGF能參與激活HSC，刺激HSCECM的分泌，而激活的HSC分泌TGF-β和CTGF的能力均有上升，因此，TGF-β、CTGF與HSC之間相互作用在肝纖維化的發生髮展過程中起著非常重要的作用。

研究發現有多種因素可以影響TGF--β誘導的CTGF的表達，不同程度地起到抑制肝纖維化的作用：(1)cAMP水平升高可激活PKA或PKA依賴蛋白激酶，使轉錄因子磷酸化，從而抑製成纖維細胞中TGF-β誘導的CTGF表達，進而抑制膠原的合成，但對CTGF促細胞增殖的作用以及成纖維細胞基礎表達的CTGF卻無影響。(2)TNFα可抑制正常人和硬皮病患者皮膚成纖維細胞中TGF-β誘導的CTGF表達和膠原合成，但對硬皮病成纖維細胞CTGF的基礎表達卻無抑制作用，有人證實TNFa對CTGF的抑制作用通過p38激酶和ras/MEK/ERK途徑實現，能被核因子B(NF-kB)抑製劑阻斷，與三磷酸肌醇無關。(3)前列腺素E2(PGE2)能下調TGF-β刺激的成纖維細胞表達CTGFmRNA和蛋白。(4)白介素-4能降低TGF-β誘導的CTGFmRNA水平，但不影響TGF-β誘導的FN和a(I)膠原的表達。(5)過氧化物酶體增殖活化受體(PPAR)可抑制血管平滑肌細胞中TGF-β誘導的CTGF表達，過量表達Smad3可逆轉這種作用。

目前認為，TGF-β是促進肝纖維化發展的最重要細胞因子之一，過度表達TGF-β的轉基因小鼠會引起廣泛的纖維化，包括嚴重的肝纖維化。近有研究報道，抗TGF-β或抗Smad的治療可以阻止纖維化的發生和發展，但由於TGF-β作用的靶細胞種類多，效應複雜，完全阻斷其表達或活性的後果是難以預料的。CTGF表現出與TGF-β不同的生物學活性，作用比較單一，主要介導TGF-β的促纖維化作用，並且它只在間質細胞中表達，其作用也只局限於結締組織。因此，靶向CTGF的抗肝纖維化治療不影響TGF-β抗炎和調節免疫功能，是一個較阻斷TGF-β更有效和特異的靶點。