CDK
周期蛋白依賴性激酶
CDK,即周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases)是與細胞周期進程相對應的一套Ser/Thr激酶系統。各種CDK沿細胞周期時相交替活化,磷酸化相應底物,使細胞周期事件有條不紊地進行下去。
周期蛋白依賴性蛋白激酶,是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,CDK通過對絲氨酸/蘇氨酸蛋白的化學作用驅動細胞周期,和周期蛋白cyclin協同作用,是細胞周期調控中的重要因子。CDK可以和cyclin結合形成異二聚體,其中CDK為催化亞基,cyclin為調節亞基,不同的cyclin—CDK複合物,通過CDK活性,催化不同底物磷酸化,而實現對細胞周期不同時相的推進和轉化作用。CDK的活性依賴於其正調節亞基cyclin的順序性表達和其負調節亞基CKI(cyclin dependent kinase inhibitor,CDK抑制因子)的濃度。同時,CDK的活性還受到磷酸化和去磷酸化,以及癌基因和抑癌基因的調節。
CDK家族有CDK1-8等8種,每種CDK結合不同類型的cyclin形成複合物,調節細胞從G1期過渡到S期或G2期過渡到M期以及退出M期的進程。
在不同的CDK分子結構中,均含有一段相似的激酶結構域,這一區域有一段保守序列,即PSTAIRE(脯絲蘇丙異亮精谷),是介導激酶與周期蛋白結合的區域。CDK與細胞周期蛋白結合才具有激酶的活性,稱為細胞周期蛋白依賴性激酶。由於Cdc2第一個被發現,而其他幾個CDK激酶則是通過與其相比較而得來,因而Cdc2激酶被命名為CDK1。
Cdks有三個重要的功能域。第一個功能域是ATP的結合部位和該酶的活性部分;第二功能域是調節亞基(Cyclin)的結合部位;第三功能域是P13suc1的結合部位(P13suc1能抑制激酶活性,阻止細胞進入或退出M期)。各種Cdk在細胞周期內特定的時間被激活,通過磷酸化底物,驅使細胞完成細胞周期。
激活的CDK1可將靶蛋白磷酸化而產生相應的生理效應,如將核纖層蛋白磷酸化導致核纖層解體、核膜消失,將H1磷酸化導致染色體的凝縮等等。這些效應的最終結果使細胞周期不斷運行。因此,CDK激酶和其調節因子又被稱作細胞周期引擎。
CDK1底物及磷酸化后可能產生的生理效應:
CDK1激酶底物 | M期的可能作用 |
核纖層蛋白 | 核纖層解聚,核膜崩解 |
波形蛋白 | 分裂期中間纖維體系再調整 |
微管結合蛋白MAP-220 | 使其失去刺激微管裝配作用 |
組蛋白H1 | 染色體解聚 |
核仁蛋白 | 核仁分解 |
周期蛋白B | 調節CDK1活性 |
某些CDK與周期蛋白配對關係及作用時期:
CDK種類 | 可結合cyclin | 執行功能的可能時期 |
CDK1(cdc2) | B | SG2/M |
CDK2 | A,D1,D2,D3,E | S |
CDK3 | G1/S | |
CDK4 | D1D2D3 | G1/S |
CDK6 | D1D2D3 | G1/S |
CDK7 | H |
哺乳動物中主要的CDk抑制因子
抑制因子 | 作用的CDK | 主要生理功能 |
p21 | 多種CDKs | 參與增殖、分化與衰老的調節 |
p27 | CDK2,CDK4 | 主要阻抑G1/S轉移 |
p16 | CDK4/CDK6 | 影響R點,主要阻抑G1/S轉移 |
p15 | CDK4/CDK6 | 主要阻抑G1/S轉移 |
CyclinB一般在G1晚期開始合成,通過S期↑,到達G2期,CyclinB含量到達一定程度,並進入核內與CDK1結合,從而CDK1激酶活性開始出現。CDK1的活性與CyclinB含量有密切關係。
當細胞退出M期使CyclinB降解,激酶失活,各種底物去磷酸化,促進染色體的凝集、核膜核仁重建,引導細胞進入G1期。
CDK是細胞周期控制體系的中心,它受到以下4個方面的控制:
細胞周期蛋白的濃度
CDK磷酸化的位點
CDK抑制因子的調節
控制蛋白質催化的因子