張曉坤

曉坤博及團隊近奇小肽，這種肽能直接作用於Bcl-2，使Bcl-2從一個保護癌細胞 免受程序性死亡調控轉變為能夠殺死癌細胞的蛋白。這項令人振奮的新發現，以特載文章的形式發表於國際著名雜誌《癌細胞》（Cancer Cell，SCI影響因子23.858）最新一期刊物上，該發現將可能引發一種新型的癌症治療模式，具有重大的意義。

，曉坤授著刊《 》抗癌，抗癌奇肽癌症治療辟嶄，《科》雜誌核細胞核線粒體相作用的一條獨特有效的誘導癌細胞凋亡的調控通路（Science 289: 1159-1164, 2000），開闢了核受體非基因型作用機制與功能的研究領域。張曉坤博士、教授，博士生導師，生物醫學研究院前任院長，兼任美國加利福尼亞州Burnham研究所教授，中國科學院上海生命科學研究院客座教授。

曉坤

1982年畢業於廈門大學生物學系，

1982-1984年任廈門大學生物系研究助理，

1984-1986獲中國政府獎學金

1989年獲美國佛蒙特州大學生物化學博士學位，

1989-1992年 美國加利福尼亞州Burnham學院跟隨Magnus Pfahl博士開展博士后的工作，

1992-1993年在美國加利福尼亞州拉霍亞Burnham學院任研究助理，

1993開始在美國加利福尼亞州拉霍亞Burnham學院組建自己的實驗室，任助理教授（assistant professor），

1999-2005年在美國加利福尼亞州拉霍亞Burnham學院任副教授，

1988年獲美國 Cathy(凱茜)綜合醫院獎（Cathy General Hospital Award），

1990-1992年獲得博士后獎學金，1993-1994年獲得Concern Foundation Award，1999年其專利葯Targretin被FDA批准應用於皮膚癌治療，

2001年獲得“傑出原創獎”（Wonderful Original Work）。

2006年升任教授。

2006年，張曉坤博士聯合在美國和新加坡的著名學者許華曦博士、馮根生博士、鄭立謀博士和洪萬進博士於2006年在廈門大學生物醫學研究院。研究院將瞄準國家人口與健康的重大需求，以生命科學和醫學交叉領域的重大科學問題為主攻方向，圍繞心腦血管疾病、糖尿病、肝病、癌症和烈性傳染病等嚴重威脅我國人群健康的重大疾病，旨在建立世界一流生命科學研究機構、做出世界一流科研成果，極大地提高廈門大學的生命科學研究水平，培育新思想和創新型人才，並以此作為吸引來自政府和私人企業投資的重要基地。 2011年，廈門大學生物醫學研究院與醫學院藥學系合併成立廈門大學藥學院，張曉坤博士當選首任院長。

張曉坤教授長期從事核受體的基礎研究和應用，主要集中於維生素A、視黃醇類化合物和衍生物的抗癌作用，以及凋亡信號轉導通路的研究。他在Cell、Nature、Science等國際核心期刊發表100餘篇具有重要創見的研究論文。

過去十餘年，他在美國承擔了十餘項科研項目，包括美國國立衛生院、美國軍隊和加州政府資助的癌症研究項目。

他在美國獲得9項發明專利，在中國申請發明專利1項，其中有些已轉化成有效的抗癌藥物，如其專利葯Targretin是世界上第一個針對RXR開發出來的藥物，已被FDA批准應用於皮膚癌治療，並在臨床上廣泛使用。近年，Targretin在臨床上被證明對肺癌（III期臨床）和乳腺癌（II期臨床）也有很好的治療效果。

照片左起為：張曉坤教授、馮根生教授，中科院陳竺院士、張灼華教授。

廈大教授張曉坤及其團隊發現，一種神奇的物質小肽，可以殺死癌細胞。7日，相關研究成果發表在國際著名雜誌《癌細胞》上。

張曉坤博士是廈大生物醫學研究院教授。他說，通過研究，可通過構象變化，將癌細胞的保護神Bcl-2轉變為能殺死癌細胞的蛋白。而小肽能掌控人體內的Bcl-2，就如同一個開關一樣，控制癌細胞的生死存亡，從而達到殺死癌細胞，治療腫瘤的效果。他認為，通過這樣的構象變化尋找新型治療藥物，為抗癌藥物的研發提供了一個新方向。

廈大研究人員進一步解釋說，每個人都有“Bcl-2”這種蛋白質，“Bcl-2”的家族成員眾多，有些控制細胞的“生”，有些則控制細胞的“死”，它們之間相互控制，取得平衡。在患上癌症后，人體會在腫瘤中大量製造“Bcl-2”，從而使癌細胞不死，但“Bcl-2”本身的遺傳信息上同樣具備能殺死癌細胞的功能，這種“生”與“死”之間角色的轉換，就像開關一樣控制著癌細胞。通俗地說，張曉坤及其團隊的這一發現，就像一把能夠開啟“Bcl-2”這個控制癌細胞開關的“鑰匙”，使之能啟動殺死癌細胞的程序。

張曉坤博士及其團隊發現的這種神奇的小肽直接作用於Bcl-2，使Bcl-2從一個保護癌細胞免受程序性死亡（細胞凋亡）調控轉變為能夠殺死癌細胞的蛋白。這項令人振奮的新發現，以特載文章（Featured Article）的形式發表於Cancer Cell，該發現將可能引發一種新型的癌症治療模式，具有重大的意義。

長期以來，科學家們一直都認為Bcl-2是一種細胞保護蛋白，而張曉坤教授的研究表明，這種被命名為NuBCP-9及對映體（鏡象分子）的多肽好似一個分子開關作用於Bcl-2，使Bcl-2轉變為一個殺手。張曉坤教授說：“通過研究，我們洞察了Bcl-2可通過構象變化轉變為能殺死細胞的蛋白，這一新發現使我們能夠基於Bcl-2蛋白構象變化尋找新型治療藥物，為抗癌藥物的研發提供了一個新方向。”

這種神奇小肽的發現源於孤兒受體Nur77蛋白上的一段短的序列，Nur77在遭到凋亡刺激時能從細胞核遷移到線粒體，與Bcl-2相互作用並成為Bcl-2死亡構象的一種轉換器。

“控制癌症發生的許多癌蛋白都含有一個功能還不十分清晰的柔性鏈（unstructured loop)，這些柔性鏈不具備蛋白質結構域（domain）那樣的有序結構，但其所扮演的作用堪稱天才角色，因為它能神奇地控制那些有序裝配的結構域的功能，就象控制癌細胞生死存亡的開關。但這些柔性鏈是如何控制癌症的發生，特別是我們又是如何來控制這些柔性鏈的功能是當今癌症及蛋白質功能研究面臨的重大課題，我們的研究對如何使用這些開關提出了新的觀點與方法。”

這是腫瘤生物學領域的一個重大創新性發現，將為治療癌症開闢一條嶄新的途徑，因此在國際生物醫學科學研究領域激起了很大的反響和廣泛的關注。

新研究對如何使用這種開關，提出了自己的觀點和方法，無疑是腫瘤生物學領域的一個重大創新性發現，將為治療癌症開闢一條嶄新的途徑，在國際生物醫學科學研究領域激起了巨大反響和廣泛關注。

張曉坤教授和曾錦章教授所領導的廈大生物醫學研究院癌症研究中心，在癌症研究領域已取得了許多重大成果，此前已有數篇論文被SCI收錄，最近該中心還從中國傳統中藥中找到了有潛在抗癌功能的單體化合物，將在權威雜誌上發表。

前排左一生物醫學研究院院長張曉坤

A. 發現RXR通過調控它的雙鏈活性調控靶基因的轉錄(Nature 355:441-446，1992)，這是他在這一領域最先報道，該文章在1994年的Nature雜誌上被評為熱點文章，本發現促使RXR功能研究領域進入飛躍式的發展時期；

B. 發現視黃醇新的作用、腫瘤耐葯的分子機制（Nature 340: 653, 1989），最先發現視黃醇調控RXR同源二聚體活性的新的信號轉導通路(Nature 358: 587-591, 1992)，開闢了基於RXR活性調控發現和發展新的癌症治療藥物的時期；

C. 發現某些視黃醇物質和凋亡誘導劑可通過調控TR3出核，使TR3從一個細胞生長的關鍵介導分子轉變為非常有用前凋亡分子（Science 289: 1159-1164, 2000），使核受體研究以及基於新的作用機制的理解發現和發展新的藥物進入另一個嶄新的時期；

D. 2004年的另一個重大發現是，發現了通過調控Bcl-2 N-末端環區的活性，可使Bcl-2從一個抗凋亡分子轉變為前凋亡分子，其中包括TR3的作用（Cell 116：527-40，2004）。對於人類約一半的惡性腫瘤過表達Bcl-2並由於該基因的表達使大量化療藥物失去作用而言，該發現具有重大的意義；

E. 發現和發展了基於核受體調控的許多非常有效的化合物，在基礎研究中發揮了巨大的作用，其中有自己的專利藥物Targretin已在臨床上用於皮膚癌的治療，這是世界上第一個以RXRa為分子靶點的藥物，開創了由分子作用機理理性開發藥物的新的時期。

獲獎、專利和發明：

1) Heterodimers of retinoid X receptors(RXRs)and other steroid hormone receptors，發明專利，2006年04月，美國，等級：1

(2) Cytoplasmic Activity of Retinoid X Receptor and its Regulation by Ligands and Dimerization，發明專利，2005年03月，美國，等級：1

(3) Induction of Apoptosis in cancer cells，發明專利，2006年05月，美國，等級：1

(4) Conversion of Apoptotic proteins，發明專利，2006年02月，美國，等級：1

論文發表：

(1) The R-enantiomer of the nonsteroidal antiinflammatory drug etodolac binds retinoid X receptor and induces tumor-selective apoptosis.，《Proc Natl Acad Sci 》，2005年02月

(2) Retinoid X receptor regulates Nur77/thyroid hormone receptor 3-dependent apoptosis by modulating its nuclear export and mitochondrial targeting，《MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY 》，2004年11月

(3) Conversion of Bcl-2 from protector to killer by interaction with nuclear orphan receptor Nur77/TR3 ，《CELL》，2004年02月

(4) Mitogenic effect of orphan receptor TR3 and its regulation by MEKK1 in lung cancer cells ，《MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY 》，2003年12月

(5) Regulation of retinoic acid receptor beta expression by peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands in cancer cells ，《CANCER RESEARCH 》。