鹽酸埃克替尼片

本品主要成份為鹽酸埃克替尼

化學名稱：4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉並[6，7-b]-12-冠-4鹽酸鹽。

化學結構式：

本品為棕紅色薄膜衣片，去除包衣后顯類白色。

本品單葯適用於治療既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），既往化療主要是指以鉑類為基礎的聯合化療。該適應症主要基於一項隨即、對照、雙盲研究中顯示出鹽酸埃克替尼（以下簡稱埃克替尼）對於這類患者無進展生存期的療效不劣於吉非替尼，進一步的總生存數據尚在收集中。

該研究中獲得表皮生長因子受體（EGFR）突變檢測結果的亞組人群初步分析結果顯示，EFGR突變型的患者療效優於野生型患者，但對於EFGR突變型或野生型亞組人群的作用差別尚需進一步大樣本研究證實（見【臨床試驗】）。

對於不同病理類型的亞組人群分析結果初步提示，非鱗癌患者療效優於鱗癌患者。同樣，對於鱗癌和非鱗癌亞組人群的作用差別尚需進一步大樣本研究證實（見【臨床試驗】）。

建議經治醫生結合同類藥物相關研究結果及患者自身狀況綜合考慮適宜的治療選擇。

125mg。

本品的推薦劑量為每次125mg（1片），每天三次。口服，空腹或與食物同服，高熱量食物可能明顯增加藥物的吸收（見【葯代動力學】）。

劑量調整：當患者出現不能耐受的皮疹、腹瀉等不良反應時，可暫停（1～2周）用藥直至癥狀緩解或消失；隨後恢復每片125mg（1片），每天三次的劑量；對氨基轉移酶輕度升高[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）及天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）低於100 IU/L]的患者可繼續服藥但應密切監測；對氨基轉移酶升高比較明顯（ALT及AST在100 IU/L以上）的患者，可暫停給葯並密切監測氨基轉移酶，當氨基轉移酶恢復（ALT及AST均低於100 IU/L，或正常）后可恢復給葯（見【不良反應】）。

目前尚無針對特殊人群包括老年、兒童、孕婦或肝、腎功能不全患者的臨床研究結果。

對在不同年齡的性別等患者血葯濃度資料分析結果顯示患者的血葯濃度不受年齡和性別等因素的影響（見【老年用藥】），故不推薦根據年齡和性別調整劑量。

埃克替尼的安全性評估是基於312例晚期NSCLC患者的研究數據，包括224例接受125mg每天三次劑量的治療。總體上埃克替尼耐受性良好。Ⅲ期臨床試驗（ICOGEN）最常見不良反應為皮疹（39.5%）、腹瀉（18.5%）和氨基轉移酶升高（8.0%），絕大多數為Ⅰ～Ⅱ級，一般見於服藥后1-3周內，通常是可逆性的，無需特殊處理，可自行消失。表1列出了在ICOGEN試驗中報道的發生率≥1%的不良反應。

表1 ICOGEN研究埃克替尼報道發生率≥1%的不良反應。

ICOGEN研究中，在埃克替尼和吉非替尼組均未觀察到間質性肺部（ILD）的不良反應。在埃克替尼的Ⅰ期臨床研究中出現2例疑似ILD患者，其中1例經進一步病理檢查后，排除了ILD並確認為疾病進展，與研究藥物無關；另一例因為缺乏病理檢查結果，未能確認最終結論。

已知對該葯活性物質或該產品任一賦形劑有嚴重過敏反應者。

1.據文獻報道，接受吉非替尼和厄洛替尼治療的東方人群間質性肺病（ILD）發生率分別為2-3%和1-2%。在ICOGEN臨床研究中未觀察到發生間質性肺病。間質性肺病患者通常出現急性呼吸困難，伴有咳嗽、低熱、呼吸道不適和動脈血氧不飽和等。短期內該癥狀可發展的很嚴重，並致患者死亡。放射學檢查常顯示肺浸潤或間質有毛玻璃樣陰影。

經治醫生治療期間密切監測間質性肺病發生的跡象，如果患者出現新的急性發作或進行性加重的呼吸困難、咳嗽，應中斷本品的治療，立即進行相關檢查。當證實有間質性肺病時，應停止用藥，並對患者進行相應的治療。

文獻報道，出現間質性肺病的高風險因素包括：吸煙、較差的體力狀態（PS≥2）、在CT掃描上正常肺組織覆蓋範圍≤50%、距非小細胞肺癌診斷時間較短（<6個月）、原有間質性肺炎、年齡較大（≥55歲）、伴有心臟疾病。存在上述高風險因素的患者使用本品治療時應謹慎。

2.已觀察到少數患者一過性肝氨基轉移酶升高（見【不良反應】）。因此，建議定期檢查肝功能，特別是在用藥的前一個月內。肝臟氨基轉移酶輕度升高的患者應慎重本品，氨基轉移酶中度升高或以上的患者需暫停用藥，監測氨基轉移酶直至其身高緩解會消失可恢復用藥（見【用法用量】）。

3.如以下情況加重，應即刻就醫：新的急性發作或進行性加重的呼吸困難、咳嗽；嚴重或持續的腹瀉、噁心、嘔吐或厭食。

4.對駕駛及操縱機器能力的影響：在本品治療期間，可出現乏力的癥狀，出現這些癥狀的患者在駕駛或操縱機器時應給予提醒。

1.目前尚無本品用於妊娠期女性的臨床資料。動物實驗結果表明，在器官發生期給予可對母體產生毒性的高劑量埃克替尼，在大鼠中可觀察到死胎率升高，部分胎鼠頸背部或眼周淤血。在大鼠中未觀察到外觀、內臟畸形及骨化率異常。

建議育齡女性在接受本品治療期間避免妊娠。

2.哺乳期使用：目前尚無本品用於哺乳期女性的臨床資料。尚不清楚埃克替尼或其代謝產物是否會分泌入人乳中。

建議哺乳母親在接受本品治療期間停止母乳餵養。

目前尚無本品用於18歲以下兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。

目前尚無特殊針對老年患者的臨床研究資料。在ICOGEN研究中受試者年齡歲以上患者佔有19.0%。與65歲以下受試者相比，65歲以上患者的平均用藥時間（天數）略高於65歲以下組，皮疹、腹瀉和氨基轉移酶身高的發生率略低於後者，療效相近。（詳見表2）。年齡似乎並非埃克替尼的用藥劑量、療效和安全性的影響因素。因65歲以上患者比例有限，故尚不能獲得肯定結論。

表2 年齡在65歲以上與65歲以下的受試者用藥劑量、療效及安全性比較

*統計學檢驗均無顯著性意義。

患者平均用藥時間，由於每位患者每天的用藥量一定，均為3片，基本等同患者的用藥劑量。

在Ⅰ/Ⅱ期臨床完成的25例125mg每天三次Tid的葯代動力學研究結果初步分析顯示，年齡在65歲以上患者與65歲以下患者相比，兩者間血葯濃度無明顯差異，連續多次給葯后的血漿谷濃度分別為1115.8±413.2ng/ml（>65歲），和917.0±286.3ng/ml（<65歲），兩者之間差異無顯著性意義（P=0.38）。血漿谷濃度在不同的性別間也無顯著性差異（P=0.56），男性1191.9±588.4ng/ml，女性936.7±132.2ng/ml。

目前埃克替尼尚未進行正式的藥物相互作用研究。體外試驗表明，未發現對大鼠肝P450酶有明顯誘導作用。

因此，在與下列藥物合用時應注意潛在的藥物相互作用：CYP2C19誘導劑（如氨魯米特）和CYP3A4誘導劑（如奈夫西林、奈韋拉平、苯巴比妥和利福黴素類）；CYP2C9底物（如華法林）和CYP3A4底物（如苯二氮卓類、鈣通道阻斷劑、那格列奈、麥角鹼衍生物等）。

目前尚不清楚過量服用埃克替尼可能產生的癥狀，也沒有針對服用過量埃克替尼的特異治療方法。在Ⅰ期臨床實驗中，部分患者服用劑量達400mg，每日三次時，不良反應（主要是皮疹和腹瀉）的發生率和嚴重程度均增加。對於服用藥物過量引起的不良反應給予對症治療，特別是嚴重腹瀉應給予及時的治療。

一項在中國27家臨床研究機構中進行的隨機、雙盲雙模擬、平行對照（1:1）、多中心Ⅲ期臨床試驗（ICOGEN），評價了埃克替尼和吉非替尼單葯治療既往接受一個或兩個化療的局部晚期（ⅢB或Ⅳ期）或轉移的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。受試者按1:1隨機分配接受埃克替尼125mg每天三次或吉非替尼250mg每天一次口服給葯，直至出現疾病進展或出現不能耐受的毒性。主要療效指標為無進展生存期（PFS），次要療效指標包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病進展時間（TTP）以及生活質量（HRQoL）。

受試者的人口學資料和疾病特徵比較分析情況見表3：

表3 ICOGEN試驗兩組間受試者的人口學資料和疾病特徵比較

*統計學檢驗均無顯著性意義。

在所有符合入排標準隨機化入組。並至少使用過一次試驗用藥的受試者（FAS集）中，主要療效指標和次要療效指標分析結果見表4。生存曲線見圖1（Kaplan-Meier法）。

表4 埃克替尼和吉非替尼組療效比較（FAS集）

*兩組間比較，採用Log-Rank檢驗，無統計學意義。

**採用COX比例風險模型分析，估計風險比及其95%CI。其上限為1.046低於研究設定的非劣效性界值1.14，提示埃克替尼非劣效于吉非替尼。

#截止2010年11月收集的OS數據。僅197例患者達到終點，中位OS為推測數據，故尚不能確定其95%的可信區間（CI）。

圖1 埃克替尼與吉非替尼組PFS的生存分析（Kaplan-Meier）

EGFR基因突變與療效

ICOGEN研究對生物標誌物數據進行了預先計劃的探索性分析。運用DxS的Scorpions ARMS法對132例樣本的EGFR突變檢測，其中埃克替尼組和吉非替尼組各66例，兩組檢測結果陽性患者分別為27例和39例，突變率分別為40.9%（27/66）和59.1%（39/66）。詳見表5。

表5 埃克替尼和吉非替尼組EGFR突變比例的比較分析

埃克替尼組EGFR基因突變型共27例，最佳療效為PR患者16例，客觀反應率（ORR）為59.3%（16/27），而在39例野生型的患者中，其中最佳療效PR患者2例，客觀反應率（ORR）為5.1%（2/39），差異有統計學意義（P<0.001）。

在PFS的數據分析中，EGFR突變27例患者中，中位PFS為198天，而野生型的39例患者中，中位PFS為70天，差異有統計學意義（P<0.01）。詳見表6

截止時間OS數據分析中，EGFR突變患者中位OS在500天以上；而野生型的中位OS為296天。

表6 EGFR突變與野生型患者在兩組間的療效比較

因目前獲得的EGFR檢測的樣本量有限，對於EGFR突變型或野生型亞組人群的作用差別尚需進一步大樣本研證實。針對EGFR突變人群的研究正在計劃中。

其他因素與療效

COX比例風險模型與分析結果顯示，吸煙狀態、PS評分、病理類型以及疾病分期4個因素均對PFS有顯著性影響：吸煙/非吸煙風險比為1.317（1.043，1.662，P=0.0021），PS評分2分/PS評分0-1分風險比為1.657（1.102，2.49，P=0.015），腺癌/非腺癌風險比為0.601（0.455，0.794，P=0.0003），Ⅳ期/Ⅲ期風險比為1.45（1.062，1.98，P=0.0019）。提示非吸煙、組織學類型為腺癌、體力狀況良好的Ⅲ期患者更可能從本品的治療中獲益更好，但尚需要更大樣本的研究確證。

藥理作用

埃克替尼是一種選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶活性的半數有效濃度（IC50）為5nM，在所測試的88種激酶中，500nM濃度的埃克替尼只對EGFR野性型及其突變型有明顯的抑制作用，對其他激酶均沒有一直作用，提示埃克替尼是一個高選擇性的EGFR激酶抑製劑。體外研究和動物實驗表明埃克替尼可抑制多種人腫瘤細胞株的增殖。

毒理研究

臨床前研究資料表明，埃克替尼安全性良好，僅在犬連續多次給葯270天時，在60mg/kg給藥劑量組見氨基轉移酶偏高等可逆性毒性反應。

在基因突變分析（細菌和體外哺乳動物細胞）、體外哺乳動物細胞和體內小鼠微核試驗中，埃克替尼未顯示遺傳毒性作用。埃克替尼對雄性小鼠生殖系統無明顯影響，對Wistar大鼠無致畸作用。埃克替尼對孕鼠生殖功能及胚胎生長發育有抑制作用。在高劑量（300mg/kg）時，可使活胎率和胎重顯著下降，部分胎鼠頸背部或眼周淤血，但未見外觀、內臟畸形及骨化率異常。

目前尚未開展致癌性研究。

本品分別在22例健康受試者和71例晚期NSCLC患者中分別進行了不同劑量單次和多次給葯的葯代動力學研究；口服后吸收迅速，分佈廣泛。平均血漿半衰期為約6小時，健康志願者和癌症患者沒有明細區別。埃克替尼口服7-11天後達到穩態，沒有明顯的蓄積。

吸收

葯代動力學結果顯示，晚期NSCLC患者單次口服125mg劑量后埃克替尼吸收迅速，達峰時間在0.5-4hr，平均Cmax分別為1400±547.52ng/mL，平均AUCo-last為3.4±1.21hr·mg/L。

晚期NSCLC患者每日3次每次口服125mg，連續7-11日可達到穩態。達穩態以後，受試者單次使用125mg后的達峰時間分別在1.5hr(0-4hr);平均Cmax為1860±721.84ng/mL；平均AUCo-last為5.89±2.21hr·mg/L。

在健康受試者中高熱卡食物可顯著增加其吸收，Cmax增加59%，AUC增加79%。在晚期NSCLC患者中沒有比較食物對吸收的影響。

分佈

晚期NSCLC患者單次口服150mg（空腹服用）后，平均CL/F為13.3±4.78L/hr；平均Vz/F為115±63.26L。125mg劑量組腎累積排泄量Ae24h未0.234±0.1mg。125mg劑量組埃克替尼經尿排泄百分比為0.187%。

達到穩態后，晚期NSCLC患者單次服用125mg后，腎累積排泄Ae8h為0.544±0.31mg，埃克替尼經尿排泄百分比為0.436%。

空腹和餐后服用埃克替尼的平均分佈容積分別為355L和113L，提示其在組織內分佈廣泛。

代謝

體外試驗表明，埃克替尼主要通過細胞色素P-450單加氧酶系統的CYP2C19和CYP3A4代謝，對CYP2C9和CYP3A4有明顯的抑制作用，未發現對大鼠肝P450酶明顯誘導作用。（見【藥物相互作用】）。

埃克替尼在人體主要經肝臟代謝，存在29種代謝產物，其中19中Ⅰ相答謝產物，10種Ⅱ相代謝產物。Ⅰ期代謝反應為4-羥基唑啉環的側鏈開環與開環后氧化反應、苯乙炔環15位羥基化和14位乙炔氧化，Ⅱ相代謝反應為葡萄糖醛酸與硫酸結合反應。

單次給葯時五種主要代謝產物Cmax總和為原葯的19%～29%，其半衰期在5～16.5小時之間。多次連續給葯后，五種主要代謝產物在7天左右達到穩態，其Cmax和AUC總和均為原葯的18%，谷濃度總和相當於原葯的29%。

消除

空腹和餐后服用埃克替尼總的血漿清除率分別為46L/hr和22L/hr。主要通過糞便與尿液排泄（79.5%），其中糞便排泄佔74.7%。排出形式以代謝產物為主（81.4%），原型藥物佔18.6%。

尚未針對特殊人群如老年人、兒童、肝腎功能損傷人群進行葯代動力學研究。

遮光、密封保存。

鋁塑鋁包裝。每板21片，每盒裝1板。

12個月。

YBH02142011