苯二氮卓類

先導化合物發現的途徑之一是幸運的發現，1，4-苯二氮卓類就是屬於偶然發現的新鎮靜催眠藥物。20世紀50年代，當時的研究生Stembach設計了苯並庚噁二嗪為催眠類化合物。但合成路線沒有打通，多次合成實驗反應僅得到六元環喹唑啉N-氧化物，後者經藥理活性測定，沒有預想的安定作用。兩年後他在清洗當時做藥理實驗的藥物容器時，發現瓶中析出一些白色結晶，Stembach沒有當廢物丟棄，而是重新測定了活性。發現這種結晶有很好的安定作用，經結構測定，確定是七元環的拼合產物，這就是氯氮卓（利眠寧）。他推測這種結構變化是喹唑啉N-氧化物在放置中經歷了分子內親核反應並擴環的過程，於是開發了新的一類1，4-苯二氮卓類的鎮靜催眠藥物。

氯氮卓於20世紀60年代初首先被應用臨床，用於治療失眠。後來在研究構效關係時發現氯氮卓分子中脒的結構及氮上的氧並不是生物活性所必需的，經結構修飾得到地西泮。地西泮的活性超過氯氮卓，合成方法比後者簡單，而且毒性比後者低，於是發展了一類1，4-苯二氮卓-2-酮類化合物。

1.抗焦慮作用：在小劑量就有良好抗焦慮作用。作用發生快，能顯著改善患者恐懼、緊張、憂慮、不安、激動和煩躁等焦慮癥狀。主要用於焦慮症，常選用地西泮、三唑侖。對持續性焦慮狀態宜選用長效類藥物，如地西泮和氟西泮。對間歇性嚴重焦慮者則宜選用中效性藥物，如硝西泮及短效性藥物如三唑侖和奧沙西泮等。

2.鎮靜催眠作用：苯二氮卓類隨著劑量加大，出現鎮靜催眠作用。對人的鎮靜作用溫和，能縮短誘導睡眠時間，減少夜間覺醒次數，延長睡眠持續時間。苯二氮卓類可誘導各類失眠的患者入睡。苯二氮卓類對快波睡眠影響較小，因而停葯后多夢較巴比妥類少見。此外，苯二氮卓使NREMS的2期延長，4期縮短，可減少發生於4期的夜驚或夜遊症，巴比妥類則無此作用。一般來說，苯二氯卓類催眠作用較近似生理性睡眠。

3.抗驚厥、抗癲癇作用：苯二氮卓類藥物有抗驚厥作用，其中地西泮和三唑侖的作用尤為明顯，臨床用於輔助治療破傷風、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥。地西泮是目前癲癇持續狀態的首選葯。

4.中樞性肌肉鬆弛作用：臨床表現具有較強的肌松作用和降低肌張力作用，對大腦麻痹患者的肌肉強直有緩解作用。

苯二氮卓類口服吸收良好，約1h達血葯峰濃度。其中三唑侖吸收最快；奧沙西泮和硝西泮等口服和肌內注射均吸收較慢。欲快速顯效時，應靜脈注射。

苯二氮卓類血漿蛋白結合率較高，其中硝西泮的血漿蛋白結合率高達99%。因其脂溶性很高，故靜脈注射后能迅速向腦組織中分佈，隨後進行再分佈而蓄積在脂肪和肌組織。因此中樞抑制作用出現快且維持時間短。

此類藥物主要在肝葯酶作用下代謝。多數藥物的代謝產物具有與母體藥物相似的活性，而其t1/2 則比母體藥物更長。例如氟西泮的血漿t1/2，僅2～3h，而其主要活性代謝產物N－去烷基氟西泮的血漿t1/2 卻在50h以上。連續應用長效類藥物時，應注意藥物及其活性代謝物在體內蓄積，發生不良反應。

苯二氮卓類及其代謝物最終與葡萄糖醛酸結合而失活，經腎排出。本類藥物在體內的氧化代謝則易受肝功能、年齡和同時飲酒的影響，使t1/2 延長。

通過動物實驗發現，在中樞神經系統，主要在大腦皮層中有特殊的苯二氮卓受體存在。苯二氮卓受體是GABAA受體-氯離子通路複合物的一個膜內成分。當GABA受體激動時，Cl通道開放的數目增多，Cl進入細胞內數量增加，產生超極化而引起抑制性突觸后電位，減少中樞內某些重要神經元的放電，引起中樞神經系統的抑制作用。

當苯二氮卓藥物佔據苯二氮卓受體時，則GABA更容易打開Cl-通道，導致鎮靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。

1. 治療最連續用藥可出現頭昏、嗜睡、乏力等反應，長效類尤易發生。大劑量偶致共濟失調。過量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。但本類藥物安全範圍大，發生嚴重後果者少。

2. 靜脈注射過快對心血管有抑制作用，治療量口服則無此作用。

3. 久服可發生耐受性、依賴性和成癮性。

4. 停葯時出現反跳和戒斷癥狀(失眠、焦慮、激動、震顫等)。與巴比妥類相比，本類藥物的戒斷癥狀發生較遲、較輕。

苯二氮革類藥物的過量中毒可用氟馬西尼(flumazenil)，安易醒)進行鑒別診斷和搶救。氟馬西尼與苯二氮卓類衍生物競爭在GABA受體特異性位點的結合，從而表現為拮抗苯二氮卓類藥物的作用，但對巴比妥類和其他中樞抑製藥引起的中毒無效。

苯二氮卓類結構中具有1,2位的醯胺鍵和4,5位的亞胺鍵，遇酸或鹼在加熱條件下易水解開環。可以發生1,2位開環，也可以發生4,5位開環，兩過程可同時進行，產物是鄰氨基二苯酮及相應的α-氨基酸類化合物。這一水解過程也是苯二氮卓類藥物共同的反應。水解開環反應是早期苯二氮卓類藥物不穩定和作用時間短的原因。

口服藥物在胃酸作用下也發生上述水解反應，4,5位開環為可逆性水解，當pH提高到中性時又重新環合。尤其是當7位有強吸電子基團如硝基或1，2位有拼合環如三唑環存在時，4，5位重新環合特別容易進行。硝西泮、氯硝西泮等口服后在酸性的胃液中，4，5位水解開環，開環化合物進入弱鹼性的腸道，又閉環成原葯。因而這些藥物的生物利用度高，作用時間長。

化學名為7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯並二氮卓-2-酮（7-chlorol-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one），又名安定。

本品為白色或類白色結晶性粉末，易溶於氯仿及丙酮，溶於乙醇，微溶於水，略微溶於乙醚。

地西泮的合成以3-苯-5-氯嗯呢為原料，在甲苯中以硫酸二甲酯經甲基化反應引入N-甲基。由於生成的1-甲基-3-苯基-5-氯嗯呢是季銨，可與硫酸單甲酯成鹽。在乙醇中用鐵粉還原得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮，再與氯乙醯氯經醯化反應，生成2-N-甲基-氯乙醯氨基-5-氯二苯甲酮，最後在甲醇中與鹽酸烏洛托品作用環合得地西泮。

臨床上廣泛應用於鎮靜催眠、抗焦慮、抗癲癇與抗驚厥，具有安全、高效、作用持久、依賴性少、戒斷癥狀輕的特點。常規劑量服用不引起嚴重不良反應，僅偶見嗜睡、頭暈、疲倦等。

化學名為7-氯-3-羥基-5-苯基-2H-1，4-苯並二氮雜卓-2-酮（7-chloro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one），又名去甲羥安定。

奧沙西泮是地西泮的代謝產物，作用與地西泮相似，但毒性低，副作用小。對焦慮、緊張、失眠均有效，還能控制癲癇大發作和小發作。奧沙西泮的3位是手性碳，右旋體的活性比左旋體強，目前在臨床上使用的是外消旋體。

奧沙西泮在酸中加熱，可水解生成2-苯甲醯基-4-氯苯胺和甘氨酸，前者具有芳伯胺的特徵反應，加亞硝酸鈉試液，再加鹼性β-萘酚，生成橙紅色沉澱，可用來區別水解后不能生成芳伯胺的苯二氮草藥物，如地西泮。