遺傳性球形細胞增多症

遺傳性球形細胞增多症（hereditary spherocytosis）是一種紅細胞膜異常的遺傳性溶血性貧血。系常染色體顯性遺傳，有8號染色體短臂缺失。患者紅細胞膜骨架蛋白有異常，引起紅細胞膜通透性增加，鈉鹽被動性流入細胞內，凹盤形細胞增厚，表面積減少接近球形，變形能力減退。其膜上Ca-Mg-ATP酶受到抑制，鈣沉積在膜上，使膜的柔韌性降低。這類球形細胞通過脾臟時極易發生溶血。主要表現為貧血、黃疸、脾腫大。這種病的遺傳方式是男女都可發病，每代都會有發病者，也就是所謂“常染色體顯性遺傳”。本病的起病年齡和病情輕重差異很大，多在幼兒和兒童期發病。如果在新生兒或1歲以內的嬰兒期發病，一般病情較重。

遺傳性球形細胞增多症屬於常染色體顯性遺傳性疾病，是紅細胞膜異常導致的溶血性貧血的一種。

遺傳性球形細胞增多症時，紅細胞失去了正常紅細胞兩面凹圓盤形的形狀而變成球形，即細胞的直徑比正常細胞小，面積與體積比率減小。種細胞的變形性能顯著減低，在脾竇中不易通過，結果在脾內被破壞。

有些研究顯示，骨髓中幼稚紅細胞的形態和物理性能都是相當正常的，但紅細胞從骨髓中釋放出來后，在電子顯微鏡觀察下，變成口形-球形細胞，只有約5%的細胞是真正的球形細胞。球形細胞膜的化學成分改變是細胞形態和代謝功能改變的基礎。HS細胞總的脂質是減少的，但是膽固醇、總磷脂及各磷脂成分的相對比例並無異常；HS細胞膜的支架蛋白異常。可能有多種不同的改變都可以導致球形細胞的形成。正常情況下血漿中Na+比紅細胞內Na+的濃度高約12倍，它可以通過彌散緩慢地透過紅細胞膜，進入細胞內。隨著Na+的透入，水也隨之進入。紅細胞必須依靠其鈉泵（Na-K-ATP酶）不斷地將透入的Na+和水排出細胞外，以維持細胞內外陽離子和水的平衡。HS細胞由於膜功能上的缺陷，Na+透入細胞的速度加快，進入量較多。為了維持細胞內Na+濃度的恆定，鈉泵將細胞內Na+排出的活動必須加強。這種細胞代謝活動需要三磷酸腺苷（ATP）供給能量。紅細胞的ATP源自細胞內葡萄糖的無氧酵解。因此，細胞內葡萄糖的酵解過程加速，細胞葡萄糖的消耗加 速，乳酸的產生也增加。已有研究表明，HS細胞總的糖酵解速度要超過正常20%～30%。這是對胞膜Na+通透性增加的代償作用。但由於基本缺陷不在鈉泵或糖代謝本身，而紅細胞內葡萄糖的來源是有限的，不能滿足細胞高代謝大量消耗的需求，終於因葡萄糖匱乏，導致ATP的產生減少，Na+和水的排出困難而滯留，胞體腫脹成球形。當這種球形細胞流經脾臟時，在脾竇被留阻、破壞。在體外，這種紅細胞功能上的缺陷可從滲透脆性試驗看出。紅細胞在低滲鹽水中溫育的最初12小時內，細胞內葡萄糖逐漸被消耗完，ATP含量降低，結果紅細胞失去了控制容量的能力；在24小時內，進入紅細胞的Na+超過了逸出紅細胞的K+，結果水進入細胞內增多，滲透壓增高，紅細胞體積增大，滲透脆性增高。體外培育到24～48小時后，膜控制陽離子的通透性完全喪失，紅細胞內的陽離子濃度與細胞周圍的介質趨於平衡，K+喪失顯著，磷酸和許多糖分解的中間產物隨之也喪失，結果細胞容量減少，最後血紅蛋白也能逸出紅細胞，這時“自溶血”現象就發生了。脾臟破壞球形細胞的作用

有關研究表明，HS細胞的缺陷在紅細胞本身，被破壞的場所主要是脾臟，而脾臟的功能是正常的。在脾臟的微循環中，HS細胞不正常的變形性能使它特別易被破壞。正常紅細胞的直徑約為8μm，而脾竇微循環中最狹窄處平均只有3μm。正常紅細胞由於其變形性能高，能順利通過，而HS細胞是球形的，變形性能很差，當進入只有3μm的微循環時，很不容易通過，被阻留、淤滯於脾髓中。在脾髓中，葡萄糖的供應減少，氧張力和pH均較低，使細胞變得加僵硬，終於遭到脾內巨噬細胞的吞噬和破壞。部分球形細胞即使困難地通過了脾竇，但卻因此喪失了部分胞膜，使細胞膜的面積進一步減少，細胞更趨球形，在以後再度流經脾臟時，更容易遭到破壞。

本症大部分為常染色體顯性遺傳，極少數為常染色體隱性型。男女均可發病。常染色體顯性型。臨床特徵性表現包括貧血、黃疸及脾腫大。根據疾病嚴重度分為以下三種：①輕型多見於兒童，約佔全部病例的1/4，由於骨髓代償功能好，可無或僅有輕度貧血及脾腫大；②中間型約佔全部病例2/3，多成年發病，有輕及中度貧血及脾腫大；③重型僅少數患者，貧血嚴重，常依賴輸血，生長遲緩，面部骨結構改變類似海洋性貧血，偶爾或一年內數次出現溶血性或再生障礙性危象。常染色體隱性遺傳者也多有顯著貧血及巨脾，頻發黃疸。溶血或再障危象常因感染、妊娠或情緒激動而誘發，患者寒戰、高熱，噁心嘔吐，急劇貧血，持續幾天或甚至1～2周。本症患者較多見（約有50%）的併發症是由於膽紅素排泄過多，在膽道內沉澱而產生膽石症，其次是發生於踝以上的腿部慢性潰瘍，常遷延不愈，但可經脾切除而獲得痊癒。發育異常或智力遲鈍很罕見。

貧血程度大多為中等度，但發生危象時，血紅蛋白可以降得很低，而非急性發作時可以接近正常。球形細胞增多為最突出的表現，在血片中這種細胞直徑較小，圓形，染色比正常細胞深，缺乏中心淺染區。紅細胞平均體積（MCV）正常或稍低，平均血紅蛋白（MCH）正常，平均血紅蛋白濃度（MCHC）增高至34%～40%。網織紅細胞計數常增高，大多在5%～20%間，即使貧血不明顯時大多也是增高的。網織紅細胞很高時，血片中常可見到少數晚幼紅細胞。白細胞計數正常或輕度增高。血小板計數正常。

這是紅細胞球形程度定量判斷的有效方法。球形細胞在低滲鹽水中的脆性增高，比正常紅細胞容易發生溶血。此試驗的原理是將紅細胞混懸於不同濃度的氯化鈉溶液中。在低濃度的氯化鈉溶液中水進入紅細胞，使細胞腫脹，最後發生溶血。溶血的程度可用分光光度計測定其光密度而作出估計。正常紅細胞的溶血開始發生於0.45%～0.50%濃度的氯化鈉。HS（及其他有球形細胞的溶血性貧血）在0.70%甚至更高濃度的氯化鈉溶液中即開始溶血。溫育滲透脆性試驗：如果將血液在37℃無菌溫育24小時，紅細胞的滲透脆性將顯著增加。因為溫育時紅細胞內代謝加速，葡萄糖和ATP的消耗加速，所以正常紅細胞和HS紅細胞的滲透脆性均增高。但HS球形細胞與正常紅細胞間滲透脆性的差別更明顯，HS細胞可能在0.80%氯化鈉溶液中即開始溶血。HS輕者紅細胞的滲透脆性試驗結果可以正常，但經過溫育，就可檢出。自溶血試驗（Ⅰ型）：將紅細胞置於本人的血漿或血清中，經37℃溫育后，紅細胞逐漸會發生溶血。這可能與膜部分喪失和不能維持陽離子平衡有關。作自溶血試驗（Ⅰ型），對HS的診斷也有一定價值。其方法是：在血漿或血清中先加或不加葡萄糖，然後加入紅細胞作37℃溫育48小時，觀察溶血程度。在先加葡萄糖的條件下，正常紅細胞的溶血<0.6%，而HS的紅細胞溶血一般也可減少至3%～6%，不過可以有例外。在不加葡萄糖的條件下，正常紅細胞的溶血一般<4%，而HS患者的紅細胞溶血增至10%～30%。

在黃疸發作時，血清間接膽紅素增多，但直接膽紅素不增多。抗人球蛋白試驗（Coombs試驗）陰性。紅細胞的生存時間明顯縮短，T1/2（51Cr)一般為4～8天，脾區表面的放射性增高，表示HS細胞在脾內破壞增多。骨髓中紅細胞系增生增多，其中以中、晚幼紅細胞居多，可占所有有核細胞的25%～60%，有絲分裂象多見，可能出現巨幼細胞。當發生“再生障礙危象”時，紅系細胞顯著減少，同時骨髓和外周血中網織紅細胞均明顯減少。

應用現代分子生物學技術可在分子水平檢出膜蛋白的異常。例如，採用RFLP或串聯重複數分析(RNTR)可確定HS和某個基因的相關性，用單鏈構象多態性分析(SSCP)聚合酶鏈反應(PCR)結合核苷酸測序等可檢出膜蛋白基因的突變點。

①有溶血性貧血的臨床表現和血管外溶血為主的實驗室依據；

②外周血塗片中胞體小、染色深、中央淡染區消失的球形細胞增多（10%以上）；

③Coombs實驗陰性，滲透性脆性試驗提示滲透性脆性增加。紅細胞的滲透性脆性與紅細胞的面積/體積的比值有關，球形紅細胞面積/體積的比值縮小，脆性增加，細胞在0.51%～0.72%的鹽水中就開始溶血，在0.45%～0.36%時已完全溶血。紅細胞於37℃溫育24小時后再做滲透性脆性試驗，有助於輕型病例的發現。

據以上三點即可診斷。如伴有常染色體顯性遺傳的家族史，紅細胞膜蛋白電泳或基因檢查發現膜蛋白的缺陷，更有利於診斷。

應與化學中毒、燒傷、自身免疫性溶血性貧血等引起的繼發性球形細胞增多相鑒別。

脾切除對本病有顯著療效。術后球形細胞依然存在，但數天後黃疸及貧血即可改善。所以診斷一旦肯定，年齡在10歲以上，無手術禁忌證，即可考慮脾切除。溶血或貧血嚴重時應加用葉酸，以防葉酸缺乏而加重貧血或誘發再障危象。貧血嚴重時需輸濃縮紅細胞。

該病預后相對較好，脾切除手術后多數病人療效顯著，但是對於年齡小於10歲患兒需要密切觀察溶血的程度，及時採取鹼化利尿等治療措施。

疾病預防

該病為遺傳性疾病，建議進行產前診斷。

疾病護理

平時主要是貧血的護理，貧血輕微時，可以進行日常活動，如果貧血較重，需要避免劇烈活動。