遺傳性球形細胞增多症

遺傳性球形細胞增多症

遺傳性球形細胞增多症(hereditary spherocytosis)是一種紅細胞膜異常的遺傳性溶血性貧血。這種病的遺傳方式是男女都可發病,每代都會有發病者,也就是所謂“常染色體顯性遺傳”。本病的起病年齡和病情輕重差異很大,多在幼兒和兒童期發病。如果在新生兒或1歲以內的嬰兒期發病,一般病情較重。脾切除對本病有顯著療效。

疾病簡介


遺傳性球形細胞增多症(hereditary spherocytosis)是一種紅細胞膜異常的遺傳性溶血性貧血。系常染色體顯性遺傳,有8號染色體短臂缺失。患者紅細胞膜骨架蛋白有異常,引起紅細胞膜通透性增加,鈉鹽被動性流入細胞內,凹盤形細胞增厚,表面積減少接近球形,變形能力減退。其膜上Ca-Mg-ATP酶受到抑制,鈣沉積在膜上,使膜的柔韌性降低。這類球形細胞通過脾臟時極易發生溶血。主要表現為貧血、黃疸、脾腫大。這種病的遺傳方式是男女都可發病,每代都會有發病者,也就是所謂“常染色體顯性遺傳”。本病的起病年齡和病情輕重差異很大,多在幼兒和兒童期發病。如果在新生兒或1歲以內的嬰兒期發病,一般病情較重。

疾病分類


遺傳性球形細胞增多症屬於常染色體顯性遺傳性疾病,是紅細胞膜異常導致的溶血性貧血的一種。

病因和發病機制


遺傳性球形細胞增多症時,紅細胞失去了正常紅細胞兩面凹圓盤形的形狀而變成球形,即細胞的直徑比正常細胞小,面積與體積比率減小。種細胞的變形性能顯著減低,在脾竇中不易通過,結果在脾內被破壞。
有些研究顯示,骨髓中幼稚紅細胞的形態和物理性能都是相當正常的,但紅細胞從骨髓中釋放出來后,在電子顯微鏡觀察下,變成口形-球形細胞,只有約5%的細胞是真正的球形細胞。球形細胞膜的化學成分改變是細胞形態和代謝功能改變的基礎。HS細胞總的脂質是減少的,但是膽固醇、總磷脂及各磷脂成分的相對比例並無異常;HS細胞膜的支架蛋白異常。可能有多種不同的改變都可以導致球形細胞的形成。正常情況下血漿中Na+比紅細胞內Na+的濃度高約12倍,它可以通過彌散緩慢地透過紅細胞膜,進入細胞內。隨著Na+的透入,水也隨之進入。紅細胞必須依靠其鈉泵(Na-K-ATP酶)不斷地將透入的Na+和水排出細胞外,以維持細胞內外陽離子和水的平衡。HS細胞由於膜功能上的缺陷,Na+透入細胞的速度加快,進入量較多。為了維持細胞內Na+濃度的恆定,鈉泵將細胞內Na+排出的活動必須加強。這種細胞代謝活動需要三磷酸腺苷(ATP)供給能量。紅細胞的ATP源自細胞內葡萄糖的無氧酵解。因此,細胞內葡萄糖的酵解過程加速,細胞葡萄糖的消耗加 速,乳酸的產生也增加。已有研究表明,HS細胞總的糖酵解速度要超過正常20%~30%。這是對胞膜Na+通透性增加的代償作用。但由於基本缺陷不在鈉泵或糖代謝本身,而紅細胞內葡萄糖的來源是有限的,不能滿足細胞高代謝大量消耗的需求,終於因葡萄糖匱乏,導致ATP的產生減少,Na+和水的排出困難而滯留,胞體腫脹成球形。當這種球形細胞流經脾臟時,在脾竇被留阻、破壞。在體外,這種紅細胞功能上的缺陷可從滲透脆性試驗看出。紅細胞在低滲鹽水中溫育的最初12小時內,細胞內葡萄糖逐漸被消耗完,ATP含量降低,結果紅細胞失去了控制容量的能力;在24小時內,進入紅細胞的Na+超過了逸出紅細胞的K+,結果水進入細胞內增多,滲透壓增高,紅細胞體積增大,滲透脆性增高。體外培育到24~48小時后,膜控制陽離子的通透性完全喪失,紅細胞內的陽離子濃度與細胞周圍的介質趨於平衡,K+喪失顯著,磷酸和許多糖分解的中間產物隨之也喪失,結果細胞容量減少,最後血紅蛋白也能逸出紅細胞,這時“自溶血”現象就發生了。脾臟破壞球形細胞的作用
有關研究表明,HS細胞的缺陷在紅細胞本身,被破壞的場所主要是脾臟,而脾臟的功能是正常的。在脾臟的微循環中,HS細胞不正常的變形性能使它特別易被破壞。正常紅細胞的直徑約為8μm,而脾竇微循環中最狹窄處平均只有3μm。正常紅細胞由於其變形性能高,能順利通過,而HS細胞是球形的,變形性能很差,當進入只有3μm的微循環時,很不容易通過,被阻留、淤滯於脾髓中。在脾髓中,葡萄糖的供應減少,氧張力和pH均較低,使細胞變得加僵硬,終於遭到脾內巨噬細胞的吞噬和破壞。部分球形細胞即使困難地通過了脾竇,但卻因此喪失了部分胞膜,使細胞膜的面積進一步減少,細胞更趨球形,在以後再度流經脾臟時,更容易遭到破壞。

臨床表現


本症大部分為常染色體顯性遺傳,極少數為常染色體隱性型。男女均可發病。常染色體顯性型。臨床特徵性表現包括貧血、黃疸及脾腫大。根據疾病嚴重度分為以下三種:①輕型多見於兒童,約佔全部病例的1/4,由於骨髓代償功能好,可無或僅有輕度貧血及脾腫大;②中間型約佔全部病例2/3,多成年發病,有輕及中度貧血及脾腫大;③重型僅少數患者,貧血嚴重,常依賴輸血,生長遲緩,面部骨結構改變類似海洋性貧血,偶爾或一年內數次出現溶血性或再生障礙性危象。常染色體隱性遺傳者也多有顯著貧血及巨脾,頻發黃疸。溶血或再障危象常因感染、妊娠或情緒激動而誘發,患者寒戰、高熱,噁心嘔吐,急劇貧血,持續幾天或甚至1~2周。本症患者較多見(約有50%)的併發症是由於膽紅素排泄過多,在膽道內沉澱而產生膽石症,其次是發生於踝以上的腿部慢性潰瘍,常遷延不愈,但可經脾切除而獲得痊癒。發育異常或智力遲鈍很罕見。

實驗檢查


血常規和血塗片

貧血程度大多為中等度,但發生危象時,血紅蛋白可以降得很低,而非急性發作時可以接近正常。球形細胞增多為最突出的表現,在血片中這種細胞直徑較小,圓形,染色比正常細胞深,缺乏中心淺染區。紅細胞平均體積(MCV)正常或稍低,平均血紅蛋白(MCH)正常,平均血紅蛋白濃度(MCHC)增高至34%~40%。網織紅細胞計數常增高,大多在5%~20%間,即使貧血不明顯時大多也是增高的。網織紅細胞很高時,血片中常可見到少數晚幼紅細胞。白細胞計數正常或輕度增高。血小板計數正常。

滲透脆性試驗

這是紅細胞球形程度定量判斷的有效方法。球形細胞在低滲鹽水中的脆性增高,比正常紅細胞容易發生溶血。此試驗的原理是將紅細胞混懸於不同濃度的氯化鈉溶液中。在低濃度的氯化鈉溶液中水進入紅細胞,使細胞腫脹,最後發生溶血。溶血的程度可用分光光度計測定其光密度而作出估計。正常紅細胞的溶血開始發生於0.45%~0.50%濃度的氯化鈉。HS(及其他有球形細胞的溶血性貧血)在0.70%甚至更高濃度的氯化鈉溶液中即開始溶血。溫育滲透脆性試驗:如果將血液在37℃無菌溫育24小時,紅細胞的滲透脆性將顯著增加。因為溫育時紅細胞內代謝加速,葡萄糖和ATP的消耗加速,所以正常紅細胞和HS紅細胞的滲透脆性均增高。但HS球形細胞與正常紅細胞間滲透脆性的差別更明顯,HS細胞可能在0.80%氯化鈉溶液中即開始溶血。HS輕者紅細胞的滲透脆性試驗結果可以正常,但經過溫育,就可檢出。自溶血試驗(Ⅰ型):將紅細胞置於本人的血漿或血清中,經37℃溫育后,紅細胞逐漸會發生溶血。這可能與膜部分喪失和不能維持陽離子平衡有關。作自溶血試驗(Ⅰ型),對HS的診斷也有一定價值。其方法是:在血漿或血清中先加或不加葡萄糖,然後加入紅細胞作37℃溫育48小時,觀察溶血程度。在先加葡萄糖的條件下,正常紅細胞的溶血<0.6%,而HS的紅細胞溶血一般也可減少至3%~6%,不過可以有例外。在不加葡萄糖的條件下,正常紅細胞的溶血一般<4%,而HS患者的紅細胞溶血增至10%~30%。

其他檢查

在黃疸發作時,血清間接膽紅素增多,但直接膽紅素不增多。抗人球蛋白試驗(Coombs試驗)陰性。紅細胞的生存時間明顯縮短,T1/2(51Cr)一般為4~8天,脾區表面的放射性增高,表示HS細胞在脾內破壞增多。骨髓中紅細胞系增生增多,其中以中、晚幼紅細胞居多,可占所有有核細胞的25%~60%,有絲分裂象多見,可能出現巨幼細胞。當發生“再生障礙危象”時,紅系細胞顯著減少,同時骨髓和外周血中網織紅細胞均明顯減少。

分子生物學技術的應用

應用現代分子生物學技術可在分子水平檢出膜蛋白的異常。例如,採用RFLP或串聯重複數分析(RNTR)可確定HS和某個基因的相關性,用單鏈構象多態性分析(SSCP)聚合酶鏈反應(PCR)結合核苷酸測序等可檢出膜蛋白基因的突變點。

診斷


①有溶血性貧血的臨床表現和血管外溶血為主的實驗室依據;
②外周血塗片中胞體小、染色深、中央淡染區消失的球形細胞增多(10%以上);
③Coombs實驗陰性,滲透性脆性試驗提示滲透性脆性增加。紅細胞的滲透性脆性與紅細胞的面積/體積的比值有關,球形紅細胞面積/體積的比值縮小,脆性增加,細胞在0.51%~0.72%的鹽水中就開始溶血,在0.45%~0.36%時已完全溶血。紅細胞於37℃溫育24小時后再做滲透性脆性試驗,有助於輕型病例的發現。
據以上三點即可診斷。如伴有常染色體顯性遺傳的家族史,紅細胞膜蛋白電泳或基因檢查發現膜蛋白的缺陷,更有利於診斷。

鑒別治療


應與化學中毒、燒傷、自身免疫性溶血性貧血等引起的繼發性球形細胞增多相鑒別。

疾病治療


脾切除對本病有顯著療效。術后球形細胞依然存在,但數天後黃疸及貧血即可改善。所以診斷一旦肯定,年齡在10歲以上,無手術禁忌證,即可考慮脾切除。溶血或貧血嚴重時應加用葉酸,以防葉酸缺乏而加重貧血或誘發再障危象。貧血嚴重時需輸濃縮紅細胞。

疾病預后


該病預后相對較好,脾切除手術后多數病人療效顯著,但是對於年齡小於10歲患兒需要密切觀察溶血的程度,及時採取鹼化利尿等治療措施。
疾病預防
該病為遺傳性疾病,建議進行產前診斷
疾病護理
平時主要是貧血的護理,貧血輕微時,可以進行日常活動,如果貧血較重,需要避免劇烈活動。