MAPK

MAPK是信號從細胞表面傳導到細胞核內部的重要傳遞者。已在哺乳動物細胞中鑒定了14種MKKK，7種MKK和12種MAPK。分析顯示，這些激酶屬於不同亞族。

MKKK的4個亞族已得到鑒定，其中Raf亞族研究的最為透徹，包括B-Raf、A-Raf、Raf1。MEKK亞族由4種MEKK（MEKK1~MEKK4）構成。ASK1和Tpl2組成了MKKK的第三個亞族。第四個亞族與上述三個有較大不同，它包括MST（mammalian sterile 20-like）、SPRK、MUK（MAPK upstream kinase）、TAK1，以及相關程度最小的MOS（molony sarcoma oncoprotein）。

對於MKK來說，MEK1與MEK2密切相關，而MKK3則與MKK6密切相關。

MAPK可分為4個亞族：ERK、p38、JNK和ERK5。這些通路由它們而得名，例如利用JNK的MAPK通路被稱為JNK通路。

MKK都是通過雙位點，即蘇氨酸（T）和酪氨酸（Y）同時磷酸化激活MAPK。這兩個磷酸化位點中間被一氨基酸隔開，構成三肽基TXY。不同的MAPK亞族成員，其雙磷酸化位點之間的X殘基不同，但是其各個亞族都具有標準的12個保守亞區，這些亞區是區分真核細胞蛋白激酶超家族的標誌之一。MAPK家族成員之間具有較高的同源性。例如，p38β、p38γ和p38δ分別與p38α具有75%、62%和64%的同源性，而與其他MAPK家族成員的同源性約為40%~50%。三肽基位於蛋白激酶地VII和VIII亞區之間的Loop12環狀結構內，該環位於分子表面並臨近活性位點，其中部分殘基形成一種唇狀結構，被稱為磷酸化唇或活化唇（activation lip）。這一區域被認為是決定包括MAPK在內的多種蛋白激酶活性的關鍵結構。

與其他蛋白激酶相似，ERK2、p38和JNK1都具有一個較小的氨基酸結構域和一個較大的羧基端結構域，兩者

之間由一個交叉區連接在一起。氨基酸結構域主要由β摺疊組成，而羧基端結構域則主要為α螺旋，兩個結構與交界處形成一個裂隙，為ATP結合位點。

大體結構：

p38與ERK2具有約40%序列同源性。將p38和ERK2的兩個結構域同時重疊在一起時，其根均平方（root mean square ，RMS）偏離為0.17nm。JNK與ERK2和p38的同源性分別為40%和51%，其總體結構也與ERK2和p38非常相似。將ERK2和p38的羧基端結構域與JNK的羧基端結構域重疊式，兩者較JNK3的羧基端結構域分別旋轉了2.5°和4°。將ERK2的氨基酸和羧基端結構域與JNK3的對應結構域重疊時，其RMS偏離分別為0.115nm和0.158nm。

底物結合口袋的結構特徵：

在所有MAPK中，形成底物結合口袋的氨基酸殘基都是相當保守的。在未受到刺激時，ERK2的底物結合口袋被Arg佔據；當ERK2被磷酸化后，Arg轉離原來的位置，從而暴露出底物結合口袋來進行底物的結合。p38中，該位點活化機制尚不清楚。

MAPK的活性被認為是由活化環的氨基酸序列中的雙磷酸化位點所調控。MAPK活化環中的TXY序列是特定的MKK催化進行雙磷酸化反應的位點。對於ERK/ERK2來說，雙磷酸化位點是Thr和Tyr。這些位點的雙磷酸化使MAPK的活性增加一千倍以上。