IL-3

IL-3

1981年Ihle等發現ConA刺激小鼠脾細胞的培養上清中含有一種因子,能提高裸鼠脾臟淋巴細胞20-α-羥固醇脫氫酸(成熟淋巴細胞標誌)的陽性率,命名為白細胞介素3(interleukin-3, IL-3)。之後,由於IL-3可刺激多能幹細胞和多種祖細胞的增殖與分化,又稱為多重集落刺激因子 (multi-colony stimulating factor, multi-CSF)和造血細胞生長因子(hemopoietic cell growth factor,HCGF)。

IL-3的產生


主要由活化T細胞或T細胞克隆產生。小鼠髓樣單核細系(myelomonocytic cell line) WEHI-3B細胞系可自發產生一定水平的IL-3。此外,胸腺上皮細胞、活化小鼠肥大細胞等也可表達IL-3。

IL-3的分子結構和基因


1984年美國和澳大利亞分別從ConA刺激小鼠T細胞和WEHI-3B細胞中提取高活性部分mRNA,逆轉錄成cDNA,進行克隆化和DNA序列分析。編碼小鼠IL-3和GM-CSF的基因都定位於第11號染色體。IL-3的基因組由5個外顯子和4個內含子組成。cDNA編碼166氨基酸殘基,N端26氨基酸殘基為信號肽,此外N端另有數個氨基酸殘基可能被血清蛋白酶所切除。成熟小鼠IL-3由131氨基酸殘基組成,含有糖基,分子量為25~28kDa。
1986年美籍華人楊育中從長臂猿T白血病細胞株MLA144中提取IL-3mRNA,成功地獲得長臂猿IL-3cDNA(gIL-3cDNA),后又用gIL-3cDNA作為探針篩選人IL-3基因組DNA,並克隆成功。人IL-3基因結構與小鼠相似,由5個顯子和4個內含子組成,人與鼠IL-3DNA約有45%同源性,氨基酸有29%同源性,但人鼠間IL-3生物學作用無交叉反應。人和長臂猿IL-3有高度同源性,成熟的IL-3分子都由133個氨基酸殘基組成,僅11個氨基酸殘基不同,在第16位和84位上2個半胱氨酸殘基在分子內形成二硫鍵,此外還有2個N糖基化點。在體外糖基不影響IL-3的生物學活性。hIL-3啟動子上游調控區含有多個轉錄調控子同源位點,其中AP-1(TGAGTCA)位於-301處,CREB(TTACGTCT)位於-147處,NFAT-1(GATGAATAAT)位於-156處,CK-1(GAAGGTTCCA)位於-126處,CK-2(TCAGATAA)位於-115處。hIL-3轉錄調控主要受上游兩個順式調控區的調控。第一個位於-121到-161之間,它對於hIL-3轉錄激活最為重要,其間除含有CREB、NFAT-1外,新發現了對hIL-3表達起決定作用的轉錄調控蛋白結合位點,該位點被命名為NF-IL-3-A(ATGAATAA)。第二個調控區位於-301處的AP-1位點,AP-1位點能強有力地增強hIL-3基因的轉錄。此外,最近還發現了hIL-3轉錄抑制調控區,位於-250和-271之間,稱為NIP位點。目前認為位於其上游-301處AP-1對hIL-3的轉錄增強作用是通過消除NIP對hIL-3基因轉錄的抑制來實現的。
人IL-3以及IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、M-CSF、M-CSF受體(c-fms編碼產物)、PDGFR(血小板衍生的生長因子受體)、β-腎上腺素能受體(βAR)、內皮細胞生長因子(ECGF)和CD14的基因都定位於第5號染色體。這種在一定區域內連鎖的現象可能與協同調節造血過程有關,並可能與骨髓發育異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)、原發性急性非淋巴細胞白血病(acutenonlymphocytic leukemia,ANLL)、頑固性巨幼紅細胞貧血等疾病的發病有關。

IL-3受體


分子量為140kDa,屬於紅細胞生成素受體超家族成員,而且具有2個該家族的結構域,IL-3R胞漿區是酪氨酸激酶的底物。

IL-3的生物學活性


IL-3與其它集落刺激因子的生物學作用見表4-4。除具有多重集落刺激作用外,最近發現IL-3可刺激皮膚上皮細胞、CD4-CD8-TCRαβ細胞、肥大細胞、嗜鹼性粒細胞的增殖,阻止肥大細胞發生程序性細胞死亡