丁基膠塞

具有氣密性、生物性的橡膠瓶塞

丁基橡膠瓶塞的內在潔凈度、化學穩定性、氣密性、生物性能都很好,但是因配方複雜及所加原材料濃度梯度的關係,與一些分子活性比較強的藥物封裝后,被藥物吸收、吸附、浸出、滲透,產生了膠塞與藥物的相容性問題,比較突出的是部分頭孢菌素類、部分大輸液類、以及較多中藥注射液製劑等。所以通過選用一種惰性柔軟塗層,覆蓋在膠塞表面,隔離藥品與橡膠瓶塞的直接接觸,這樣可以明顯改善與藥物的相容性。

國家至2004年底前所有藥用膠塞(包括輸液口服液等各劑型用膠塞)一律停止使用普通天然膠塞;所有藥廠的藥品橡膠塞都要使用丁基膠塞。

技術現狀


丁基膠塞覆膜以後因其眾多的優勢:譬如通過在膠塞表面形成一層膜,可有效減少膠塞與藥物之間的吸收、吸附、浸出、滲透,提高藥物的長期穩定性;提高膠塞的機械潤滑性;大大減少由於硅油造成藥液中不溶性微粒數量的增加。
在國外,由於丁基膠塞的生產技術發展時間比較長,如日本1957年開始生產丁基橡膠瓶塞,歐美各個經濟發達國家也均於1970年初實現批量生產藥用丁基橡膠瓶塞;在國內,直到1992年才開始批量生產藥用丁基橡膠瓶塞。同時,丁基膠塞的覆膜技術國外發展的時間較早,技術相對成熟一些,如美國The West Company西氏公司、日本大協日硝公司、比利時Helvoet公司等,都有各種不同樣式的覆膜丁基膠塞,而且均具有批量生產的能力。在國內,由於丁基膠塞的膜技術發展相對較晚,能夠批量生產覆膜丁基膠塞而且產品質量比較穩定的廠家並不多,但國內丁基膠塞廠家的技術人員經過大量的試驗,不斷摸索交流,也有一些廠家可以批量生產出來質量比較穩定的覆膜丁基膠塞,經過藥廠的長期穩定性試驗,與相關藥液的長期穩定性反映結果良好,而且根據國家局13號令的相關要求,正在進行新型藥包材的註冊工作。下面就覆膜丁基膠塞的膜材要求、膜材的種類、各種覆膜工藝及特點作一介紹。

材料的要求


1)極低的氣體透過性。
2)極強的耐水蒸氣透過性。
3)很高的耐化學藥品性。
4)很高的耐熱老化性。
5)具有很高的內在潔凈度。
6)很好的耐臭氧及耐候性。
7)穩定的輻射消毒性。
8)應無毒、無味、無污染性。
9)應具有較好的彈性。

覆膜材料


根據覆膜材料的特點,最常用的覆膜材料有以下幾種:
聚對二甲苯膜
聚Teflon、ETFE膜
聚酯膜等。

工藝簡介


該技術所用膜材多為聚ETFE膜、Teflon膜、聚乙烯膜和聚丙烯膜等。其中,膜Teflon是一種惰性材料,其技術產品用於食品和醫藥工業已獲美國食品和藥物管理局(FDA)的認可。它的材料特性表述為氟系樹脂的分子結構中具有高鍵能的碳-氟鍵,由於碳鏈外面有氟原子形成的屏蔽效應,因此Teflon具有優異的耐藥品性;膜ETFE(乙烯-四氟乙烯共聚物)具有很好的物理化學性能,它是一種既具有PTFE的優異性能,又具有聚乙烯易熱塑加工且價格較低的高級材料,這種膜具有平整度極強、單面活性處理水平高的特點。總之,氟化聚合物優異的材料特性,讓它在隔離藥品方面顯出關闊的應用,但是它的極低的表面能使之成為最難粘合的聚合物。所以對材料表面處理技術的研究就顯得特別重要,這是一種能使氟化聚合物強有力地附著於高分子彈性體表面的技術。
貼膜技術的優點是:熱合工藝不使用任何有機溶劑及粘接劑,所以無任何化學殘留物;與藥物直接接觸的薄膜沒有作表面處理,極小的表面張力可以減少對藥物的吸附;薄膜的緻密性好,可以保證良好的屏蔽性能及與藥物的穩定性;缺點是:易出現膜材粘附力不強,膜易脫落,膜材彈性差,覆膜膠塞硬度較大,易出現自密封差、針刺性能差等問題,同時價格也較貴。
貼膜技術工藝又可分為三種
A. 一次成型法製備全覆膜膠塞,工藝如下:
1)膜表面活化處理(化學或物理方法,一般是單面處理)
2)膠片上覆膜(將膜材活化的表面貼在未硫化的混煉膠片上)
3)真空模壓硫化成型
4)成型膠塞(可為頸部及密封面覆膜,也可為頸、冠全覆膜)
5)沖切
B.二次成型法製備覆膜膠塞,工藝如下:
1)膜表面活性化處理(化學,物理)
2)混煉膠片上覆膜
3)真空模壓硫化成型
4)頸部成型
5)頸部沖切
6)頸部和冠部硫化粘接成型
7)頸部覆膜成型膠塞
8)沖切
C. 粘接成型的覆膜膠塞。此種工藝是先將膠塞生產出來,在膠塞表面塗上一層粘合劑,同時將薄膜壓製成膠塞形狀,並貼在膠塞上壓緊固化即可。此技術的關鍵在於粘合劑的選擇和如何塗均勻上,否則會出現起皮或薄膜脫落,影響使用。
浸塗、噴塗和刷塗技術
該技術所用膜材通常是聚二甲基硅氧烷膜,它是一種具有適當分子量、生物惰性很好的交聯二甲基硅油;丁基瓶塞經塗膜后自然的就阻止了藥品的吸附擴散,為藥品的質量提供了保證;同時,塗膜丁基膠塞表面非常光滑,在清洗和使用過程將不需進行硅化,直接進行消毒滅菌即可使用,可減少因硅化不均勻而引起的硅油微粒問題。
這種技術的優點是:工藝路線相對簡單,成本較低,具有較強的市場推廣價值,市場競爭力強。缺點是:一般的塗膜工藝存在較為明顯的缺陷是若工藝操作技能差,在丁基膠塞的垂直和斜面部位容易產生流掛和輕微的膜厚不均現象。
這種技術通常的工藝路線是:硫化膠片活性處理→ 硫化膠片接枝處理→塗膜工藝→室溫固化→ 高溫固化→ 冷卻后固化
真空覆膜工藝
這種工藝在丁基膠塞上採用的覆膜材料通常是聚對二甲苯膜(poly-parylene),Parylene聚合物通常有三個品種:聚對二甲苯(Parylene N)、聚氯代對二甲苯(Parylene C)和聚二氯代對二甲苯(Parylene D)。它們各自有不同的特點和優點。他們主要的不同有沉積速度、使用溫度和介質損耗因子。Parylene聚合物是一種化學惰性好又具有良好生物相容性的高純塗層材料,已經經過美國FDA認可,已廣泛使用與各種醫療器材和包材上。
真空覆膜工藝技術的優點是:由於Parylene是一種獨特的具有熱后可塑性聚合體,Parylene塗層過程是在室溫、真空狀態下進行,因而,能夠滲透並覆蓋在需處理的物體上,成膜均勻一致、透明;因為是干態過程,無催化劑或有機溶劑存在,無流掛、流失等液體塗層常見的塗層缺陷,是真正的無針孔塗層膜, 可以防潮、防酸、防鹼、防菌、抗風化、耐高溫(使用溫度高達275℃)、抗嚴寒(零下200℃)。
真空覆膜工藝技術的要求是:要選擇使用專門的真空塗覆設備,確保設備性能符合工藝要求。

技術路線


Parylene沉積過程
對二甲苯 活性單體 聚對二甲苯
蒸發室 裂解室 沉積室 冷阱 真空泵
Parylene沉積過程為第一步在約150℃溫度下將固態原料對二甲苯進行蒸發,第二步是在680℃溫度下將兩個側鏈碳碳鏈裂解生成穩定的活性單體,最後活性單體進入室溫狀態下的沉積室進行聚合沉積,瞬間吸附在基體上聚合成為聚對二甲苯薄膜。剩餘的氣體經冷阱捕集,以避免沉積物進入真空泵。

發展趨勢


根據上述簡介,結合目前國內外丁基膠塞膜技術的使用現狀,獲得具有良好成膜性能的丁基膠塞,具有如下發展趨勢:
1. 膜的彈性和柔韌性要好,而且均勻一致。
2.膜材要具有良好生物穩定性和生物相容性,要經過嚴格的生物學測試,測試包括急性系統毒性測試皮下毒性測試。
3. 膜材和丁基膠塞成型結合后不易脫落,從而造成二次污染。
4. 膜材要具有良好的隔離性能,能有效阻止藥液對丁基膠塞中的金屬離子吸收。
5. 具有良好的潤滑性,由於丁基膠塞在與藥液的灌裝過程中存在運動,良好的潤滑性可保證丁基膠塞在輸送軌道上高效走動,確保藥廠的生產效率。
6.膜材要有良好的熱穩定性和耐高溫消毒性,因為丁基膠塞在不同的藥液中要經過各種不同的滅菌消毒工藝,如高壓濕熱滅菌、乾熱滅菌、輻射射線滅菌等。