乙肝病毒耐葯

使用核苷類似物治療乙肝已經成為目前臨床治療乙肝的主流，歐洲、美國、亞太地區以及我國都將其列為乙肝防治的必備藥物。這些藥物的共同特點是口服方便，可以迅速抑制乙肝病毒，防止或延緩慢性乙肝進展為肝硬化、肝癌。但是這些藥物又有“通病”，就是療程漫長，不能輕易停葯，停葯后易複發，還可能發生病毒變異導致耐葯產生。其實，治療乙肝過程中出現病毒變異耐葯屬於必然。病毒基因變異在自然界中廣泛存在，也可由藥物誘導產生。抗病毒治療過程中出現病毒變異耐葯問題是嚴重的，但是並非災難，無法補救，積極應對，可以將耐葯問題的風險降至最低。

一、肝硬化、肝癌發生幾率增高。在乙肝治療過程中，一旦乙肝病毒的結構發生改變，產生變異，就有可能發生耐葯。乙肝病毒耐葯一旦發生，原本對病毒有效的藥物就會失去療效或者療效大大下降，由此造成患者病毒反彈、血清ALT升高、疾病進展、e抗原血清轉換率下降，同時，患者發展為肝硬化、肝癌等嚴重併發症的風險也將大大增加。

二、影響治療效果。乙肝病毒發生變異時，常可引起藥物治療效果減低。目前多數學者認為HBV前C區基因發生變異時，雖藥物治療有效，但複發率增高，持久療效降低。

三、加重患者心理負擔和精神壓力。由於乙肝病毒耐葯發生之後，患者進行換藥或加藥治療易產生多葯耐葯，從而限制了患者後續治療的選擇，使其陷入耐葯、換藥、再耐葯的迷途困境，治療之路越走越窄。由此耐葯患者將需面臨沉重的心理負擔和精神壓力。而由於心理狀態與免疫狀態相關，嚴重的負面情緒甚至會進一步導致患者病情加重，進入“疾病與心理”的惡性循環。

乙肝耐葯在臨床上是比較常見的，因為 干擾素的副作用比較大的，用起來也不方便，所以現在很多的人會選擇使用口服類的藥物進行抗病毒治療。而目前口服類的藥物主要是核苷酸類的藥物，這類的葯藥物有一個共同的缺點就是長時間用藥容易產生耐藥性，像拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯、替比夫定等等，而這些藥物的療效又比較慢，也決定了需要長期用藥，所以並不是理想的治療乙肝的藥物。

不過乙肝是否耐葯目前是可以通過設備檢測出來的，目前江蘇南武肝病研究院肝病治療中心最新引進做此檢測的設備，通過這個檢測就可以知道患者是否對某種抗病毒的藥物產生耐葯，如果耐葯以後這個藥物就不能再吃了，因為吃了也是浪費錢，也起不到抗病毒的效果。

患者在治療期間原本療效不錯，血清乙肝病毒DNA一度被抑制，病毒載量明顯下降，但在繼續治療過程中病毒載量又慢慢升上來，與下降的最低值相比，升高了10倍以上，並經再次複查證實，這就意味著病毒耐葯的發生，醫學上稱之為病毒學突破。

如果原本治療效果不錯，突然病毒載量上升超過2萬國際單位/升或是高於治療前水平，這就稱為病毒反跳。如果病毒載量慢慢復升的同時，血清轉氨酶水平也升至正常水平以上，這反映了由於病毒複製水平的增加，導致肝臟炎症活動，醫學上稱之為生化學突破。

治療期間，需要定期觀察耐葯是否發生，一般檢查的間隔時間是半年，主要化驗檢查血清乙肝病毒DNA水平、耐葯基因序列以及肝功能。目前，北京等地區傳染病專科醫院可以利用PCR擴增乙肝病毒DNA多聚酶基因序列分析等方法，檢測乙肝病毒耐葯基因。

乙肝病毒耐葯的檢查主要是檢查機體的乙肝病毒是否產生變異以及耐葯，通過乙肝病毒耐葯變異的檢查，我們可以了解到乙肝病毒的數量，複製情況，傳染性的強弱以及適合服用哪一類的藥物比較有效等。從而為乙肝的治療康復打下堅實的基礎。

為了預防耐葯的發生，可以採取以下措施。

一、使用強效的抗病毒藥物，快速持續抑制病毒載量至不可測水平。病毒耐葯的發生與病毒抑製程度密切相關，減少耐葯發生率首先是減少血液中病毒的數量，或者儘可能降低病毒載量。病毒複製越低，發生變異的可能性越小，耐葯率的發生也就越低。

二、選擇具有高耐葯基因屏障的抗病毒藥物，也就是需要多個位點同時突變才能產生耐葯的藥物。“耐葯基因屏障”好比一堵牆，1個位點發生變異的幾率大概為5萬分之一，而3個位點同時發生變異的幾率則在一千萬分之一左右。初始治療應選擇抗病毒活性強、低耐葯的藥物，這已經是當今國際醫學界對慢性乙肝治療的共識。

三、提高用藥的依從性，在進行治療之前，患者應了解整個治療的時間以及治療過程中的注意事項，同時建立治療檔案，定期隨訪。患者應杜絕濫用藥物，不隨意停用，嚴格遵照醫囑服藥。

四、加強整個抗病毒治療期間的監測，每3個月到半年需要檢測1次病毒複製指標和病毒耐葯基因序列。如果耐葯出現，需要根據患者病情、經濟狀況以及耐葯提示進行藥物調整。

五、抗病毒治療3個月內療效不明顯，需要及時調整方案，更換其他藥物治療。

六、避免單葯序貫治療。不要用一段時間拉米夫定，又換成阿德福韋，過一段時間又換成恩替卡韋，這是非常錯誤的。

七、不盲目聯合用藥。干擾素聯合核苷類抗病毒藥物不能增加療效。幾種核苷類藥物聯合使用有可能導致多葯交叉耐葯情況發生，也不值得提倡。

八、嚴格掌握抗病毒適應症，對於肝功正常，也沒有肝組織學炎症證據的患者不要輕易使用抗病毒藥物治療。

九、抗病毒治療整個過程需要按照乙肝防治指南的要求，善始善終，不要隨意更改或終止治療。

耐葯發生后，醫生會根據耐葯病毒基因測序的結果，為患者選擇沒有耐葯的那些藥物進行補救治療。

1、加用或改用阿德福韋。 2、改用恩替卡韋（一天兩片）。

3、改用Truvada（恩曲他濱和替諾福韋的複合製劑）。

4、加用替諾夫韋。

1、加用替比夫定或改用替比夫定；加用或改用拉米夫定。

2、加用恩替卡韋。

3、改用恩替卡韋。

4、改用Truvada。

1、加用阿德福韋。

2、改用阿德福韋。

3、加用替諾夫韋。 4、改用替諾夫韋。

如果出現上述核苷類抗病毒藥物的耐葯，也可以改用干擾素特別是聚乙二醇化干擾素治療。

乙肝病毒產生耐葯后，原本有效的抗病毒藥物抑制病毒複製的能力大打折扣，病毒又活躍起來，導致患者病情反覆，嚴重的還可能會導致病情惡化。同時，藥物之間的交叉耐葯也會給患者的後續治療增加很大的難度。

需要做乙肝病毒耐葯變異檢測主要有以下這些人群：

一、急性乙型肝炎、乙肝表面抗原攜帶者;

二、反覆注射乙肝疫苗不出現抗體者;

三、各型慢性乙肝久治不愈者;

四、已出現肝纖維化、肝硬化者;

五、家族中有親屬因乙肝引起肝硬化的患者;

六、家族中曾有肝癌史親屬的患者;

在乙肝治療過程中，不能正確理解抗病毒治療的意義和採取規範的抗病毒治療，已使乙肝病毒變異、耐葯逐漸成為抗病毒治療道路上最大的絆腳石，很多乙肝病人的治療因此半途而廢，甚至前功盡棄。通過乙肝病毒耐葯變異檢測可以知道患者病情發展，肝損傷程度，對藥物敏感度等。科學的診斷患者病情，針對患者病情擇優選擇最好的抗病毒療法治療。

病毒基因DNA定性定量檢測和高通量病毒基因變異（耐葯）生物晶元檢測，對實現乙肝的科學轉陰有了堅實的、精準的數據支持，專家根據這些數據來判斷該病人是否需要治療、什麼藥物有效，什麼藥物無效，這樣的治療的方案成功的幾率相當大。如：若患者的P區基因發生突變，表明系長期服用核苷類藥物所致，繼續服用可導致病情加重；X區變異的患者則極易發生爆發性肝病、肝硬化和肝腫瘤，需高度警惕；C區基因變異則表明採用干擾素無用；S區基因變異表明疫苗無效。據了解，這兩種高科技乙肝病毒檢測方法，對實驗室的條件、操作者的技術等都有很高的要求

乙肝病毒變異耐葯檢測的作用主要表現在八個方面：

一、提前判斷藥物治療的療效。

二、檢測乙肝病毒是否變異耐葯。

三、檢測乙肝病毒在體內存在的數量。

四、判斷肝功能異常改變是否由病毒引起。

五、了解乙肝病毒是否在複製。

六、了解乙肝病毒是否傳染，傳染性有多強。

七、根據病人的病情判斷是否有必要服藥。

八、幫助病人選擇最適合，避免耐葯的病毒藥物。