丁苯酞軟膠囊

本品主要成份為丁苯酞，化學名稱消旋-3-正丁基苯酞(簡稱丁苯酞或記作 NBP)。

化學結構式：

分子式：C12H14O2

分子量：190.24

本品為軟膠囊，內容物為淡黃色或黃色油狀液體。

用於治輕、中度急性缺血性腦卒中。

0.1g

空腹口服，一次兩粒（0.2g），一日三次，二十天為一療程。

本品不良反應較少，可見轉氨酶輕度升高，根據部分隨訪觀察的病例，停葯后可恢復正常。偶見噁心、腹部不適、皮疹及精神癥狀等。

在丁苯酞II、III期臨床研究中，與藥物相關的不良反應見表1：

進一步分析發現，轉氨酶升高以輕度為主，詳見表2。

在丁苯酞IV期的臨床試驗中，經對2050對患者的觀察，未見新的不良反應。總的不良反應發生率和轉氨酶降異常均低於II和III期臨床數據。恩必妥與低分子肝素、阿司匹林、降纖酶分別合用時，未表現新的不良反應。

下列患者禁用：

1、對本品或芹菜過敏者禁用。

2、有嚴重出血傾向者禁用。

1、餐后服用影響藥物吸收，建議餐前服用。

2、肝、腎功能嚴重受損者慎用。

3、用藥過程中需注意肝功變化。

4、因本品缺乏出血性腦卒中臨床研究數據，故不推薦出血性腦卒中患者使用。

5、有精神癥狀者慎用。

本品尚未對妊娠期和哺乳期婦女的療效和安全進行研究。

本品用於兒童的療效、安全性尚未建立。

參見用法用量。

尚不明確。

尚無過量報道。

II期臨床試驗

採用隨機、雙盲、安慰劑對照方法，選擇首次發病、時間在72小時以內的急性中度(神經功能缺失評分16～30分)頸內動脈系統腦梗塞患者，以復方丹參注射液作為基礎用藥輔助治療14天，受試者服用丁苯酞軟膠囊或空白軟膠囊20天，治療期間禁用其他治療急性腦梗塞藥物，共完成有效病例190例，丁苯酞組91例，對照組99例，丁苯酞組總有效率(神經功能缺失評分減少≥46%)為70.3%，對照組總有效率為40.4%；兩組受試者在神經功能改善和生活能力改善兩個方面進行統計后顯示，兩組間具有顯著性差異(P<0.005)。進一步分析發現丁苯酞組受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經功能和生活能力的改善，相互間均有顯著性差異(P<0.005)，說明該葯該葯的療效能持續到21天。

III期臨床試驗

III期臨床試驗採用了多中心開放試驗，以進一步觀察丁苯酞軟膠囊治療急性缺血性腦卒中的療效及安全性，受試者的選擇和治療方法同II期臨床研究，丁苯酞組共完成研究有效病例282例，丁苯酞組總有效率為73.2%，受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經功能和生活能力的改善，兩兩比較均有顯著性差異(P<0.005)，。

藥理作用：本品與芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素的結構相同，為其人工合成的消旋體。臨床研究結果表明，本品（與丹參注射液靜脈滴注聯合應用）對急性缺血性腦卒中患者的中樞神經功能的損傷有顯著改善作用，可促進患者功能恢復。國內外研究表明，缺血性腦損傷的病理機制非常複雜，有多個病理環節參與，是一個多基因和多靶點參與的過程。動物藥效學研究提示，本品可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環節，具有較強的抗腦缺血作用，明顯改善缺血腦區的微循環和血流量，增加缺血區毛細血管數量；減輕腦水腫，縮小大鼠局部腦缺血的梗塞面積；改善腦能量代謝和缺血腦區的微循環和血流量，抑制神經細胞凋亡，並具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集作用。本品可能通過降低花生四烯酸含量，提高腦血管內皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細胞內鈣濃度，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等機制而產生上述藥效作用。

毒性研究：重複給葯毒性：大鼠經口給葯120mg/kg、250mg/kg、500mg/kg，血糖(各劑量組)、膽固醇(高、中劑量組)明顯高於對照組，停葯后可恢復正常。犬經口連續給葯6個月，劑量分別為80、500mg/kg/天，高劑量組動物體重增加緩慢，肝臟明顯增大，肝細胞空泡樣腫大，血清鹼性磷酸酶活性明顯增加，停葯後上述表現恢復正常；小劑量組動物僅出現唾液分泌增加。

生殖毒性：一般生殖毒性試驗中，雌、雄動物經口給葯（雌性動物為交配前給葯二周，受孕後繼續給葯15天，雄性動物連續給葯8周）80mg/kg、200mg/kg、和500mg/kg，結果對親代動物生育力無明顯影響，未表現出明顯胚胎毒性和致畸作用。圍產期生殖毒性試驗中，灌胃給葯80mg/kg、200mg/kg、和500mg/kg，結果高劑量組動物出現妊娠期延長趨勢，其中一隻孕鼠難產(剖檢為死胎)，少數動物無乳汁分泌，並出現仔鼠(4日齡)存活率下降，仔鼠(4日至3周齡)體重明顯下降；高劑量組F1代大鼠斜板試驗和懸垂試驗分數降低(反映協調平衡能力)，F2代仔鼠骨骼發育有一定延遲；中、低劑量組未見明顯影響。

遺傳毒性：Ames試驗、中國倉鼠肺細胞(CHL)染色體畸變試驗及小鼠微核試驗結果均為陰性。

1、人體葯代動力學

中國健康男性受試者單次口服不同劑量丁苯酞軟膠囊的I期葯代動力學研究：口服l00mg，200mg和400mg丁苯酞軟膠囊后，丁苯酞血漿平均達峰時間分別為0.88，1.25和1.25小時；平均峰濃度分別為78.7±115.8，204.7±149.0，和726.6±578.7ng/ml；平均消除半衰期分別為12.46±2.50，11.84±4.09，7.52±1.32小時；平均AUC0-t分別為93.2±114.0，323.8±201.0，1314.2±965.7ng·hr/ml。

餐后給予200mg丁苯酞，達峰時間從約1小時推遲至約4小時；達峰濃度從204.7ng/ml降至67.0ng/ml；平均AUC0-t和AUC0-∞分別從323.8ng·hr/ml和460.5ng·hr/ml減少到136.8ng·hr/ml和193.6ng·hr/ml。空腹和餐后給予200mg丁苯酞在Tmax、Cmax、AUC0-∞ 均有統計學顯著差異(P<0.05)，說明食物影響丁苯酞的吸收。

中國健康男性受試者多次口服丁苯酞軟膠囊的I期葯代動力學研究：，每天口服四次丁苯酞軟膠囊，每次200mg，共服藥13次，結果顯示：在第1天和第5天第一次口服200mg 丁苯酞軟膠囊后，丁苯酞的血漿平均達峰時間分別為1.25 士1.07和0.88士0.75小時，平均消除半衰期分別為8.47士1.81和16.42士8.03小時；平均峰濃度分別為273.5士278和209.7士129.1ng/ml；平均AUC0-t分別為429.8士376.9和628.9士410.0ng·hr/ml. 在連續給葯共13次后，平均觀察積累比為0.98士0.52，平均穩態積累比為1.18±0.83，這表明在達到預期的穩態濃度時丁苯酞只有輕微蓄積。

2、動物葯代動力學

分佈及代謝：大鼠口服丁苯酞240mg/kg1小時后，消化道內容物中丁苯酞含量為25.44mg，約相當給藥量的42%，5小時后內容物中丁苯酞含量降至4.88mg，約相當給藥量的8.1%，說明丁苯酞在胃腸道的吸收較快。在測定的各臟器中，胃、脂肪、腸、腦等組織中丁苯酞的含量較高。

丁苯酞在動物體內的主要代謝途徑為側鏈羥基化(I)和內酯環開環后的氧化物代謝物（II）（其化學結構式如下圖）

密封，在陰涼處（不超過20℃）保存。

聚酯塑料瓶，24粒/瓶，36粒/瓶；鋁塑包裝，12粒/盒。

36個月

國家食品藥品監督管理局標準WS1-(X-122)-2005Z