溶瘤病毒

1991年，Martuza等人在《Science》雜誌發表文章，稱轉基因HSV在惡性膠質瘤治療中有一定的效果以後，採用HSV進行的溶瘤病毒治療就日益受到關注。其原理是通過對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進行基因改造製成特殊的溶瘤病毒，利用靶細胞中抑癌基因的失活或缺陷從而選擇性地感染腫瘤細胞，在其內大量複製並最終摧毀腫瘤細胞。同時它還能激發免疫反應，吸引更多免疫細胞來繼續殺死殘餘癌細胞。近幾十年來，溶瘤病毒治療引起了廣泛關注，相關研究取得了巨大進展。

新城疫病毒（newcastle disease virus，NDV）、單純皰疹病毒-1（herpes simplex virus-1，HSV-1）、呼腸孤病毒（reovirus）、溶瘤腺病毒（oncolytic adenovirus）等是由嗜腫瘤特性而被用來改造成溶瘤病毒，它特異性識別並感染腫瘤細胞，最終導致細胞溶脹而摧毀腫瘤細胞，但無法在正常機體細胞內複製而不具有殺傷作用，理論上具有更高的抗腫瘤效應和更低的副作用。

目前研究最深入的溶瘤病毒包括腺病毒和I型單純皰疹病毒(herpes simplex virus, HSV)等，自從Martuza等1991年在《Science》雜誌稱轉基因HSV在惡性膠質瘤治療中有一定的效果以後，採用HSV進行的溶瘤病毒治療就日益受到關注，目前這種治療已經進入臨床試驗階段。

徠溶瘤病毒通過細胞表面分子入侵到腫瘤細胞中，因而溶瘤病毒治療的有效策略之一就是要改造出具有特異性的溶瘤病毒，再以那些在腫瘤細胞中過度表達的特異性受體為靶向，將病毒入侵到腫瘤細胞中并行使後續的各項功能。人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor -2，HER-2)就是這樣一個特異性的受體，它在1/4的乳腺癌和卵巢癌患者中過度表達。美國每年新增20萬例乳腺癌及卵巢癌患者，因此如果能夠成功進行溶瘤病毒治療，將造福於這些患者和他們的家庭。

美國俄亥俄州立大學的研究人員開發出一種全新的腫瘤攻擊病毒(tumor-attacking virus)，不但能夠殺死大腦內的腫瘤細胞，還能夠阻斷腫瘤內血管的生長。該研究表明，這種能夠殺死腫瘤的溶瘤病毒(oncolytic viruses)如果攜帶能夠抑制血管生長的蛋白vasculostatin，那麼或許能夠更有效的治療侵潤性腦部腫瘤。這項研究發表在Molecular Therapy雜誌網路版上。

義大利博洛尼亞大學的Laura Menottia等研究者開展了一項研究，嘗試將改造后的HSV用於HER-2陽性腫瘤的溶瘤病毒治療。研究者通過生物醫學工程的方法，採用抗HER-2單鏈抗體替代了HSV受體結合糖化蛋白中的免疫球蛋白摺疊核心，如此將HSV進行改造后，這種重組體就可以特異性地進入HER-2陽性癌症細胞，起到溶瘤治療的效果。由於特異性非常強，這種重組體在採用腹腔注射治療的小鼠試驗中，安全性數據非常好，半數致死量(LD50 )大於5 ×108 pfu。將這種重組體對負荷人類HER-2陽性癌症的裸鼠進行瘤內注射后，癌症細胞的生長受到了強烈的抑制。

該研究提示，經過改造的HSV重組體可以對HER-2陽性的腫瘤進行溶瘤病毒治療，特異性強且安全性好。