狂犬病毒

是引起狂犬病的病原體。外形呈彈狀，核衣殼呈螺旋對稱，表面具有包膜，內含有單鏈RNA。病毒顆粒外有囊膜，內有核蛋白殼。囊膜的最外層有由糖蛋白構成的許多纖突，排列比較整齊，此突起具有抗原性，能刺激機體產生中和抗體。病毒含有5種主要蛋白（L、N、G、M1和M2）和2種微小蛋白（P40和P43）。L蛋白呈現轉錄作用；N蛋白是組成病毒粒子的主要核蛋白，是誘導狂犬病細胞免疫的主要成分，常用於狂犬病病毒的診斷、分類和流行病學研究；G蛋白是構成病毒表面纖突的糖蛋白，具有凝集紅細胞的特性，是狂犬病病毒與細胞受體結合的結構，在狂犬病病毒致病與免疫中起著關鍵作用；M1蛋白為特異性抗原，並與M2構成細胞表面抗原。

狂犬病病毒為核糖核酸型彈狀病毒，一端圓凸；一端平凹，形如子彈，直徑65-80nm，長約130～240nm。病毒易為日光、紫外線、甲醛、升汞季胺類化合物（如新潔爾滅）、脂溶劑、50%-70%酒精等滅活，其懸液經56℃30-60分鐘或100℃2分鐘即滅活。病毒於-70℃或凍干后至0-4℃中可保持活力數年。被感染的組織可保存於50%甘油內送驗。狂犬病毒含5種蛋白，即糖蛋白（G）、核蛋白（N）、雙聚酶（L）、磷蛋白（NS）及基質（M）等。后二者為小分子蛋白。G可導致體內形成中和抗體，可對抗病毒攻擊。N導致的抗體但不具中和力，可用檢測漿內包涵體。

狂犬病是由狂犬病毒（RabiesVirus）引起的人畜共患的傳染病。早在1884年病毒發現之前，法國科學家巴斯德就發現了狂犬疫苗。

患者和患病動物體內所分離到的病毒，稱為自然病毒或街毒（stree virus），其特點是毒力強，但經多次通過兔腦後成為固定毒（fixed virus），毒力降低，可以製作疫苗。狂犬病毒不耐熱，在56℃時15~30分鐘或100℃時2分鐘即可滅活；對酸、鹼、新潔爾滅、福爾馬林等消毒藥物敏感；日光、紫外線、超聲波、70%酒精、0.01%碘液和1%-2%的肥皂水等亦能使病毒滅活，但在冷凍或凍干狀態下可長期保存。狂犬病毒進入人體，沿周圍傳入神經而到達中樞神經系統，因此頭、頸部、上肢等處咬傷和創口面積大而深者發病機會多。狂犬病毒主要存在於患病動物的延腦、大腦皮層、小腦和脊髓中。唾液腺和唾液中也常含有大量病毒，人被患狂犬病的動物咬傷、抓傷或經粘膜感染均可引起狂犬病，在特定條件下也可以通過呼吸道氣溶膠傳染。在狂躁型狂犬病患者中，可出現恐水和/或怕風癥狀，故又稱“恐水症”（hydrophobia）。

多數動物實驗證明，在潛伏期和發病期間並不出現病毒血症，狂犬病的發病過程可分為3個階段。

（一）局部組織內繁殖期　病毒自咬傷部位侵入后，於傷口的橫紋肌肌梭感受器神經纖維處聚集繁殖，以後再侵入附近的末梢神經。從局部傷口至侵

入周圍神經的間隔時間一般為3日以內，也有認為病毒在入侵處可停留2周之久，甚或更長（占潛伏期的大部分時間）。

（二）侵入中樞神經期　病毒沿周圍神經的軸索漿向心性擴散，其速度約每小時3mm。到達背根神經節后，病毒即在其內大量繁殖，然後侵入脊髓和整個中樞神經系統，主要侵犯腦和小腦等處的神經元。

（三）向各器官擴散期　病毒自中樞神經系統向周圍神經離心性擴散，侵入各組織與器官，其中尤以唾液神經核、舌咽神經核和舌下神經核受損，臨床上可出現恐水、呼吸困難、吞咽困難等癥狀。唾液分泌和出汗增多乃交感神經受刺激所致，迷走神經節、交感神經節和心臟神經節受損時可引起病人心血管功能紊亂或突然死亡。

1、通過破損的皮膚和粘膜感染：

（1）咬傷或抓傷。絕大多數狂犬病均為犬、貓咬傷或抓傷所致。

（2）在犬、貓等動物的宰殺及剝皮的過程中感染。

（3）犬、貓等動物舔傷口或者肛門時感染。

（4）犬、貓等動物排出帶有病毒的污染物刺傷皮膚感染。

（5）護理病人，被其唾液污染手經傷口感染。

（6）親吻犬、貓等動物，通過口腔粘膜感染。

2、經呼吸道感染

3、經消化道感染

4、先天性感染

病理變化主要為急性瀰漫性腦脊髓炎，尤以與咬傷部位相當的背根節及脊髓段、大腦的海馬以及延髓、腦橋、小腦等處為重，腦膜通常無病變。腦實質呈充

血、水腫及微小出血，鏡下可見非特異性變性和炎症改變、如神經細胞空泡形成、透明變性和染色質分解、血管周圍單核細胞浸潤等。以上病變均屬非特異性，而在80%患者的神經細胞胞質中，則可發現一種特異而具診斷價值的嗜酸性包涵體，稱為內基氏小體（Negribody）。內基氏小體呈圓形或橢圓形，直徑約3～10nm，邊緣整齊，內有1-2個狀似細胞核的小點，最常見於海馬及小腦浦肯野組織的神經細胞中；亦可在大腦皮層的錐細胞層、脊髓神經細胞、后角神經節、視網膜神經細胞層、交感神經節等處檢出。內基氏小體實為病毒的集落，電鏡下可見小體內含有桿狀病毒顆粒。

唾液腺腫脹，質柔軟，腺泡細胞明顯變性，腺組織周圍有單核細胞浸潤。胰腺腺泡和上皮、胃粘膜壁細胞、腎上腺髓質細胞、腎小管上皮細胞等均可呈急性變性。

潛伏期長短不一，多數在3個月以內，國內報告平均66.9天。4-10%病人的潛伏期超過半年，1%超過1年，文獻中最長的一例為6年。潛伏期的長短與年齡（兒童較短）、傷口部位（頭面部咬傷的發病較早，平均39天，下肢咬傷潛伏期平均90天）、傷口深淺（深者潛伏期短）、入侵病毒的數量及毒力（毒力強者潛伏期短）等因素有關，其他如擴創不徹底、外傷、受寒、過度勞累等，均可能使疾病提前發生。

典型病例的臨床過程可分以下3期。

（一）前驅期或侵襲期　在興奮狀態出現前，大多數病人有低熱、食欲不振、噁心、頭痛（多在枕部）、倦怠、周身不適等，酷似“感冒”；繼而出現恐懼不安，對聲、光、風、痛等較敏感，並有喉頭緊縮感。較有診斷意義的早期癥狀是傷口及其附近感覺異常，有麻、癢、痛及蟻走感等，此乃病毒繁殖刺激神經元所致，見於80%的病例。本期持續2-4天。

（二）興奮期　患者逐漸進入高度興奮狀態，其突出表現為極度恐怖、恐水、怕風、發作性咽肌痙攣、呼吸困難、排尿排便困難及多汗流涎等。

恐水是本病的特殊癥狀，乃咽肌痙攣所致，但不一定每例均有，也不一定在早期出現。典型患者見水、聞流水聲、飲水、或僅提及飲水時，均可引起嚴重咽喉肌痙攣。患者雖渴極而不敢飲，即使飲后也無法下咽。常伴聲嘶及脫水。

怕風也是常見癥狀之一，雖微風也能引起咽肌痙攣。其他刺激如光、聲、觸動等，均可導致同樣發作，嚴重發作時，尚可出現全身疼痛性抽搐。由於常有呼吸肌痙攣，故可導致呼吸困難及發紺。

常見交感神經功能亢進，表現為唾液分泌增多、大汗淋漓、心率增快、血壓及體溫升高等。因括約肌功能障礙而出現排尿排便困難者也相當多見。

患者的神志大多清楚，雖極度恐懼和煩躁不安，但絕少有侵人行為。隨著興奮狀態的增長，部分病人可出現精神失常、譫妄、幻視幻聽、衝撞嚎叫等。病程進展很快，很多患者在發作中死於呼吸衰竭或循環衰竭。本期持續1-3日。

（三）麻痹期　痙攣停止，患者漸趨安靜，但出現弛緩性癱瘓，尤以肢體軟癱最為多見。眼肌、顏面部肌肉及咀嚼肌也可受累，表現為斜視、眼球運動失調、下頜下墜、口不能閉、面部缺少表情等。患者的呼吸漸趨微弱或不規則，並可出現潮式呼吸；脈搏細數、血壓下降、反射消失、瞳孔散大，可因呼吸和循環衰竭而迅速死亡。臨終前患者多進入昏迷狀態。本期持續6-18小時。狂犬病的整個病程一般不超過6日，偶見超過10日者。除上述典型病例外，尚有以癱瘓為主要表現的“麻痹型”或“靜型”，也稱“啞狂犬病”（dumbrabies），約佔20%。該型患者無興奮期及恐水現象，而以高熱、頭痛、嘔吐、咬傷處疼痛開始，繼而出現肢體軟弱、腹脹、共濟失調、肌肉癱瘓、大小便失禁等，呈現橫斷性脊髓炎或上升性脊髓麻痹等癥狀。其病變僅局限於脊髓和延髓，而不累及腦幹或更高部位的中樞神經系統。病程可長達10天，最終因呼吸肌麻痹與球麻痹而死亡。吸血蝙蝠嚙咬所致的狂犬病常屬此型。

可出現不適當抗利尿激素分泌，可併發肺炎、氣胸、縱膈氣腫、心律不劑、心衰、動靜脈栓塞、上腔靜脈阻塞、上消化道出血、急性腎功能衰竭等。

（一）血、尿常規及腦脊液　周圍血白細胞總數自12000～30000/mm3不等，中性粒細胞一般佔80%以上。尿常規檢查可發現輕度蛋白尿，偶有透明管型。腦脊液壓力可稍增高

，細胞數稍增多，一般不超過200/mm3、主要為淋巴細胞，蛋白質增高，可達200mg/d以上，糖及氯化物正常。（二）免疫學試驗　血清中和抗體於病後6日測得，病後8日，50%血清為陽性，15日時全部陽性。疫苗注射后，中和抗體大多<10IU，而臨床病人可達640IU。

（三）病毒分離　有活檢與屍檢二個途徑，前者從唾液腺、腦活檢、腦脊液及尿沉渣等均可分離出病毒，以腦組織陽性率最高。屍檢時，咬傷局部、心包、腎上腺、胰、肝等均可獲陽性培養。

（四）動物接種和內基氏小體檢查　均於死後進行，將10%腦組織懸液接種於2-3周齡乳鼠腦內，陽性者小鼠於6-8日內出現震顫、豎毛、尾強直、麻痹等現象，10-15日內因衰竭而死亡。小鼠腦內可發現內基氏小體。

以死者腦組織或咬人動物腦組織作病理切片或壓片，用Seller染色法及直接免疫熒光法檢查內基氏小體，陽性率約70%。

本病需與破傷風、病毒性腦膜腦炎、脊髓灰質炎等鑒別。破傷風的潛伏期短，有牙關緊閉及角弓反張而無恐水癥狀。脊髓灰質炎無恐水癥狀，肌痛較著，癱瘓時其他癥狀大多消退。病毒性腦膜腦炎有嚴重神志改變及腦膜刺激征，腦脊液發現，免疫學試驗及病毒分離等均有助於鑒別。

類狂犬病性癔病患者在被動物咬傷后不定時間內出現喉緊縮感，不能飲水和興奮，但無怕風、流涎、發熱和癱瘓，

經暗示、說服、對症治療后，常可迅速恢復。

接種狂犬病疫苗后，可出現發熱、關節酸痛、肢體麻木、運動失調、各種癱瘓等，與本病癱瘓型不易鑒別，但前者經停止接種，採用腎上腺皮質激素后大多恢復。死亡病例需經免疫熒光試驗或腦組織內基氏小體檢查方能確診。

人類通常在被已受感染的動物深度咬傷或抓傷后染上狂犬病，99%的人類狂犬病病例由患狂犬病犬類傳播至人。非洲和亞洲面臨最沉重的人類狂犬病負擔，其狂犬病死亡人數佔全球狂犬病死亡總人數的95% 。

美洲已在很大程度上遏制住犬類傳播，蝙蝠現在是造成美洲人類狂犬病死亡病例的主要原因。蝙蝠狂犬病最近還成為澳大利亞和西歐的一項公共衛生威脅。人類由於接觸狐狸、浣熊、臭鼬、豺、貓鼬以及其他食肉性野生宿主后出現的死亡情況極為罕見。另外，據知沒有關於在被嚙齒類動物咬傷後患狂犬病的病例。

該病也可通過感染性物質（通常為唾液）直接接觸人體粘膜或新近皮膚破損處傳染。因咬傷而出現人傳人的情況雖有理論上的可能性，但從未得到證實。

通過吸入含有病毒顆粒的氣溶膠或通過移植已感染病毒的器官感染狂犬病現象很罕見。人類因攝入動物生肉或其他組織而感染狂犬病從未得到證實。

接觸后預防是指被咬傷者在接觸狂犬病後立即進行治療，以防狂犬病毒進入中樞神經系統而導致死亡。它包括：

● 發生接觸后，儘快徹底清創並對傷口進行局部處理；

● 利用符合世衛組織標準的有效力和有效果的狂犬病疫苗接種一個療程；

● 如有指征，可注射狂犬病免疫球蛋白。

在接觸狂犬病後很快進行有效治療可以防止出現癥狀和死亡。

急救程序包括立即用肥皂和水、洗滌劑、聚維酮碘消毒劑或可殺死狂犬病毒的其他溶液徹底沖洗和清洗傷口15分鐘以上。

（一）單室嚴格隔離，專人護理，安靜卧床休息，防止一切音、光、風的刺激。大靜脈插管行高營養療法，茐人員須戴口罩、穿隔離衣及手套。病人的分泌物、排泄物及其污染物，均須嚴格消毒。裝好床欄，防止病人在痙攣發作中受傷。

（二）積極做好對症處理，防治各種併發症

1.神經系統有恐水現象者應禁食禁飲，盡量減少各種刺激。痙攣發作可予苯妥英、地西泮等。腦水腫可予甘露醇及速尿等脫水劑，無效時可予側腦室引流。

2.垂體功能障礙　抗利尿激素過多者應限制水分攝入，尿崩症者予靜脈補液，用垂體後葉升壓素（Pitressin）。

3.呼吸系統　吸氣困難者予氣管切開，發紺、缺氧、肺萎陷不張者給氧、人工呼吸，併發肺炎者予物理療法及抗菌藥物。氣胸者，施行肺復張術。注意防止誤吸性肺炎。

4.心血管系統心律紊亂多數為室上性，與低氧血症有關者應給氧，與病毒性心肌炎有關者按心肌炎處理。低血壓者予血管收縮劑及擴容補液。心力衰竭者限制水分，應用狄高辛等強心劑。動脈或靜脈血栓形成者，可交換靜脈插管；如有上腔靜脈阻塞現象，應撥除靜脈插管。心動驟停者施行復甦術。

5.其他　貧血者輸血，胃腸出血者輸血、補液。高熱者用冷褥，體溫過低者予熱毯，血容量過低或過高者，應及時予以調整。

野生動物有可能長期隱匿該病毒，因此該病在全世界的野生動物中廣泛流行，狐、獾、狼、猛、蝙蝠和其它野生食肉獸，則是自然界中傳播本病的儲毒宿主和自然疫原；在人口較為稠密的城鎮，本病則主要來源於帶毒的犬、貓，成為人和家畜發生狂犬病的主要傳染來源。

由於狂犬病毒產生的危害較為嚴重，因此應當做好防範工作。對犬、貓等寵物應嚴加管理，定期進行疫苗注射；人被狂犬咬傷，應立即清洗傷口，可用20%肥皂水、去垢劑、含胺化合物或清水充分洗滌。清洗后，儘快注射狂犬病毒免疫血清。另外，現在已經有科學家在研究一些神經毒素可以用來治療由狂犬病毒等寄生在人體神經系統的病毒引起的疾病。

鑒於本病尚缺乏有效的治療手段，故應加強預防措施以控制疾病的蔓延。預防接種對防止發病有肯定價值，嚴格執行犬的管理，可使發病率明顯降低。

對必須飼養的獵犬、警犬及實驗用犬，應進行登記，並做好預防接種。發現病犬的病貓時立即擊斃，以免傷人。咬過人的家犬、家貓應設法捕獲，並隔離觀察10天。仍存活的動物可確定為非患狂犬病者可解除隔離。對死亡動物應取其腦組織進行檢查，並將其焚毀或深埋，切不可剝皮或進食。

早期的傷口處理極為重要。人被咬傷后應及時以20%肥皂水充分地清洗傷口，並不斷擦拭。傷口較深者尚需用導管伸入，以肥皂水作持續灌注清洗。如有免疫血清，作皮試陰性后，可注入傷口底部和四周，傷口不宜縫合或包紮。

接種對象為：①被狼、狐等野獸所咬者；②被發病隨後死亡（包括觀察期內）或下落不明的犬、貓所咬者；③為已被擊斃和腦組織已腐敗的動物所咬者；④皮膚傷口為狂犬唾液沾污者；⑤傷口在頭、頸處，或傷口較大而深者，如咬人動物（指非流行區而言）5日後仍安危無恙，注射即可中止；⑥醫務人員的皮膚破損處為狂犬病病人沾污者等。表11-8示狂犬病預防接種的適應證。目前世界各地使用的狂犬疫苗見表11-9。中國廣泛使用田鼠腎細胞疫苗，1979年起，由武漢生物製品所通過鑒定，投產。輕度咬傷者於第0、7、14天各肌注2ml，重度咬傷及頭、面、頸部咬傷於第0、3、7、14及30天各肌注2ml。該疫苗的效果，各方報告不一致，有的認為其效果僅及人二倍體疫苗的1/6，因

此，需尋找新一代疫苗。免疫血清有抗狂犬病馬血清與人體抗狂犬病球蛋白兩種。中國目前生產的是前者，每支10ml，含1,000IU；成人劑量為20ml；兒童為40IU/kg。需皮試陰性後方可應用，以一半劑量作局部傷口處注射，另一半劑量肌注。人抗狂犬病球蛋白的一次注射量為20IU/kg。免疫血清可干擾宿主的主動免疫而影響抗體生成，因此必須在接種結束后10、20和90日再給予激發量疫苗，以觸發回憶反應而產生較大量的相應抗體。

1、狂犬病一旦發病，死亡率幾乎是100%，狂犬疫苗接種是目前人類對抗狂犬病的唯一有效方法。

2、狂犬疫苗接種時機很重要，暴露后（咬傷、抓傷）應儘早接種，在第一時間防止病毒在人體內複製。

3、無論犬貓是否接種過疫苗，其自身都有可能帶毒（需考慮動物免疫失敗或潛伏期）。

4、未發病的犬貓，並不代表其不具備傳染性（野犬中就有一部分攜帶狂犬病毒，成為天然的保毒宿主，卻不發病）。媒體上有很多被看似“健康的”犬只咬傷，因存在僥倖心理，未接種疫苗而患狂犬病的案例。

按需要給予破傷風抗毒素或類毒素，以及適宜的抗菌藥物。預防接種后併發神經系統反應者可給予腎上腺皮質激素。干擾素及干擾素誘導劑對動物實驗感染有保護作用，用於人的預防是否有效，有待進一步臨床實踐。

狂犬病對人的危害很大，人一但被狂犬病病犬咬傷，應儘快注射疫苗，一但出現狂犬病癥狀，死亡率近乎100%）所以動物主人一定要按免疫程序定期給其他動物注射狂犬病疫苗，防止被犬咬傷。對於家養的大型犬一定要圈養、拴養，防止散養咬傷他人，人一但被不明的犬咬傷后應立即到防疫部門進行緊急免疫。

狂犬病是被感染了狂犬病病毒的動物咬傷引起的。得了這種病的人，常常表現高度興奮和激動，恐水怕水，對聲、光、風、痛等刺激呈敏感狀態，稍受刺激便會發生咽喉部肌肉痙攣，病人由於唾液分泌量增多可流涎，大汗淋漓，最後可發生進行性的肢體癱瘓而死於呼吸和循環衰竭。

1.被疑似感染動物咬傷后，應立即沖洗傷口。關鍵是洗的方法。因為傷口像瓣膜一樣多半是閉合著，所以必須掰開傷口進行沖洗。用自來水對著傷口沖洗雖然有點痛，但也要忍痛仔細地沖洗乾淨，這樣才能防止感染。沖洗之後要用乾淨的紗布把傷口蓋上，速去醫院診治。2.被疑似感染動物咬傷后，即使是再小的傷口，也有感染狂犬病的可能，同時可感染破傷風，傷口易化膿。患者應向醫生要求注射狂犬病疫苗和破傷風抗毒素預防針。

1.被疑似感染動物咬傷是很危險的，經常有外人被咬傷后或寵物主人被咬傷后，發生破傷風而死亡。

2.溫血動物，包括人在內，牙齒上有各種細菌和病毒生存，狗咬傷的傷口深而且形狀複雜，恰好適於細菌繁殖，這也是發生破傷風之類疾病的道理。

3.發現疑似感染動物要嚴格處理，特別是患狂犬病的病狗應聯繫專業人員處理。

4.若對破傷風疫苗過敏，需分三次注射。

狂犬病是人被狗、貓、狼等動物咬傷而感染狂犬病毒所致的急性傳染病，狂犬病毒能在狗的唾液腺中繁殖，咬人後通過的傷口殘留唾液使人感染。人發病時主要表現為興奮、恐水、咽肌痙攣、呼吸困難和進行性癱瘓直至死亡。潛伏期為20-90天，一旦發病治療上目前無特效藥物，病死率極高几乎近100%。

典型瘋狗常表現為兩耳直立、雙目直視、眼紅、流涎、消瘦、狂叫亂跑、見人就咬、行走不穩；也有少數瘋狗表現安靜，離群獨居、受驚擾、狂叫不已，吐舌流涎。直至全身麻痹而死。有的狗、貓雖無“狂犬病”表現，卻帶有狂犬病毒，它們咬人後照樣可以使人感染狂犬病毒而得“狂犬病”。

所以，人被狗或貓咬傷后，不管當時能否肯定是瘋狗所為，都必須按下述方法及時進行口處理：若傷口流血，只要不是流血太多，就不要急著止血，因為流出的血液可將傷口殘留的瘋狗唾液沖走，自然可起到一定的消毒作用。對於流血不多的傷口，要從近心端向傷口處擠壓出血，以利排毒。同時，必須在傷后的兩小時之內，儘早對傷口進行徹底清洗，以減少狂犬病的發病機會。用乾淨的刷子，可以是牙刷或紗布，和濃肥皂水反覆刷洗傷口，尤其是傷口深部，並及時用清水沖洗，不能因疼痛而拒絕認真刷洗，刷洗時間至少要持續30分鐘。沖洗后，再用70%的酒精或50度-70度的白酒塗擦傷口數次，在無麻醉條件下，塗擦時疼痛較明顯，傷員應有心理準備。塗擦完畢后，傷口不必包紮，可任其裸露。對於其他部位被狗抓傷、舔吮以及唾液污染的新舊傷口，均應按咬傷同等處理。經過上述傷口處理后，傷員應儘快送往附近醫院或衛生防疫站接受狂犬病疫苗的注射。

趙凌教授團隊通過大數據篩選找到“靶點”，它是一個表觀遺傳學的關鍵蛋白（EZH2），也是控制下游基因表達的一個開關。關掉它，下游基因表達增加，從而對狂犬病毒起到抑制作用。EZH2是個明星分子，之前人們發現它可以控制腫瘤的生長，以它作為靶點設計的藥物，可以抑制腫瘤相關基因表達。這次新研究發現，中樞神經系統中有一些對抗狂犬病毒的特異性基因。這項研究為進一步研究嗜神經病毒與宿主相互作用的機制提供了新思路。在這個機制的基礎上，科學家有望找到有效抑制病毒的新靶點，從而開發出特異性的抗病毒藥物。