血眼屏障
血眼屏障
血眼屏障,血液與眼部的房水、晶狀體和玻璃體等組織之間存在著屏障。上述眼組織中的藥物濃度遠較血液為低,故作用於眼的藥物多用以局部應用為佳。血眼屏障與血腦屏障相似,脂溶性或小分子較水溶性或大分子藥物易於透過血眼屏障。
藥物穿透血眼屏障的能力與對一般生物膜一樣,取決於其脂溶性。透入眼內的速率隨藥物醚/水分配係數的增加而加大。強力黴素、氛黴素、先鋒黴素、氨卞青霉素能較好通過血一房水屏障,青霉素、新青霉素、紅黴素、慶大黴素通過率相對較差。
高滲脫水劑可引起血眼屏障內屏障的開放,缺氧、炎症的狀態下,可以導致屏障破壞,血眼屏障滲透性增加,神經刺激可以影響血眼屏障的穩定性。
1、血視網膜屏障(BRB),血視網膜屏障由內屏障和外屏障組成。視網膜毛細血管內皮及其連接形成血視網膜內屏障,視網膜毛細血管分佈在視網膜內6層,屬連續型毛細血管,由內皮細胞、周細胞和基膜構成,內皮細胞間的緊密連接為緊密的封閉小帶型連接,稱終端門(粘連小帶崛閉鎖小帶)。細胞質膜無孔洞,細胞外有一層基膜包繞,內皮細胞外是周細胞。視網膜毛細血管內皮細胞具有單向主動運輸功能。色素上皮(RPE)形成血視網膜外屏障。RPE使視網膜組織液與脈絡膜組織液分離,RPE除了有選擇性通透性外,也能夠主動運輸。
2、血房水屏障(BOB)血房水屏障包括睫狀上皮細胞間的緊密聯結及基底膜、虹膜血管內皮細胞間聯結叢的毛細血管等比較複雜,但是睫狀上皮細胞間的緊密聯結及基底膜是此屏障最重要的解剖結構。
血眼屏障
視網膜毛細血管內皮及內皮細胞間的連接結構構成了BRB的內屏障,並廣泛分佈在視網膜內6層。視網膜毛細血管是由內皮細胞、周細胞以及基膜構成的連續性毛細血管,內皮細胞、周細胞具有一定的單項物質轉運功能,細胞間結構為緊密連接。血-視網膜屏障中外屏障由視網膜色素上皮(RPE )構成,其作用除了選擇透過性和一定的主動運輸能力外,還包括分離視網膜組織液和脈絡膜組織液。血-房水屏障(BOB)的結構組成比較複雜,主要由睫狀體上皮細胞間的緊密連接和虹膜血管內皮細胞間連接叢的毛細血管等組成。睫狀體上皮細胞間的緊密連接及基底膜是構成BOB的最主要解剖結構,而後者同視網膜血管內皮細胞連接叢相似,也在BOB中起到一定的屏障作用。BOB的屏障作用最重要的是針對中等大小分子的水溶性物質,其通過速度同極性以及分子大小成負相關,但對於脂溶性物質BOB的屏障作用則明顯減弱。
藥物通過生物膜的能力同其脂溶性成正相關,對於血-眼屏障也正是如此。對於不同種類藥物,脂溶性不同透過血-眼屏障提高眼內藥物濃度到達最小有效濃度的時間也不同。例如:在治療過程中甲唑胺的給藥劑量明顯比乙醯唑胺低得多,雖然前者的血清蛋白結合率為60%低於後者的90%,但更重要的原因是前者的脂溶性更強。在此引入一個評價藥物脂溶性高低的標準醚/水分配係數,此數越高代表藥物的脂溶性越大。同脂溶性物質相反脂不溶性物質若要通過血-眼屏障則必須從其上的孔道通過,尚沒有確切證據證明脂不溶性物質可以通過胞吞和胞吐作用穿過血-眼屏障。Wela等人曾利用多糖分子設計實驗表明對於脂不溶性的非電解質物質其通過血-眼屏障的能力同其分子大小呈負相關,例如:蔗糖分子質量為342是一種雙糖其通過血-眼屏障的速率僅為單糖的1/6;又如實驗表明分子質量為1000的多粘菌素透過血-眼屏障的能力極差。目前,尤其是在中醫藥物中有很多藥物對眼部疾病的治療有重要的作用和價值,但是在研究如何提高眼內藥物濃度,增加藥物通過血眼屏障速率方面仍具有很大的空白,加深血-眼屏障葯代動力學的研究對於將來眼藥物治療的發展將起到重要作用。
血-眼屏障的免疫赦免作用。免疫赦免(immune privilege)是指移植物不遵循機體排斥反應基本原則在移植處長久存在。眼即是一種免疫赦免器官,首先發現此種現象的是Door Remal等人,其在實驗中發現人類腫瘤細胞可以在兔的眼前房長久存在。在上世紀四十年代Medawar發現移植於眼前房的移植物可以存活較長時間。血-眼屏障免疫赦免作用的最大意義在於,其可以最大程度上避免血液中的血源性免疫細胞和免疫分子進入眼內組織,對於侵入眼內的少量淋巴細胞則通過眼組織表達的Fas配體促使其發生凋亡,並且在眼內液體中存在多種免疫抑制分子如:細胞因子和神經肽,這些因子在不同水平抑制眼內淋巴細胞的免疫反應,從而消除了免疫反應和炎症反應在眼組織內發生。然而一旦血-眼屏障遭到破壞,血源性免疫細胞和免疫分子將會同眼內組織相接觸,並將眼內物質視為異物而發生強烈的免疫反應和炎症反應,並造成嚴重後果。在炎症發作期間肥大細胞的脫顆粒可導致血視網膜屏障的消失。該過程將加速炎症細胞和可溶性介質進入眼組織, 以及組織破壞后的產物進入血液循環, 從而進一步促使了自身免疫過程的發展。