凝膠劑
凝膠劑
凝膠徠劑指藥物與適宜的輔料製成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體製劑。
凝膠劑系指藥物與能形成凝膠的輔料製成溶液、混懸或乳狀液型的稠厚液體或半固體製劑。除另有規定外，凝膠劑限局部用於皮膚及體腔如鼻腔、陰道和直腸。乳狀液型凝膠劑又稱為乳膠劑。由高分子基質如西黃蓍膠製成的凝膠劑也可稱為膠漿劑。小分子無機藥物（如氫氧化鋁）凝膠劑是由分散的藥物小粒子以網狀結構存在於液體中，屬兩相分散系統，也稱混懸型凝膠劑。混懸型凝膠劑可有變性，靜止時形成半固體而攪拌或振搖時成為液體。
徠凝膠劑基質屬單相分散系統，有水性與油性之分。水性凝膠基質一般由水、甘油或丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、澱粉等構成；油性凝膠基質由液狀石蠟與聚乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構成。
處方篩選一般包括主葯的研究、輔料選擇以及處方的驗證三項。
1、主葯研究凝膠劑有水性凝膠劑和油性凝膠劑之分。因此選擇水性凝膠劑的藥物應能溶於水分散溶劑（可加助溶劑、增溶劑、潛溶劑等），而選擇油性凝膠劑的藥物應能溶於油分散溶劑。因此，藥物選擇時應根據原料葯的理化性質和化學結構和分散系統特點，對藥物在分散相中的溶解性能進行研究，若是復方製劑，還應對主葯間進行配伍研究。目前在審評中發現：有的申報單位在開發局部用水難溶性藥物凝膠劑時，常忽略對藥物在分散相中溶解度或分散性的研究，沒有提供詳細的研究資料，使得審評中不能確定劑型的合理性。
2、輔料選擇局部用凝膠劑的常用輔料有凝膠基質、pH調節劑、保濕劑、防腐劑、穩定劑、助溶劑、增溶劑及透皮吸收促進劑等。其中，凝膠基質的選擇尤其重要。輔料的作用是促進凝膠體的形成，增加凝膠的粘度及使給葯系統更加穩定。局部用凝膠劑的處方組成複雜，輔料是處方的重要組成部分，不同的輔料組成不同的製劑，產生的臨床作用有可能不同，因此，需選擇合適的輔料，製成合理的製劑。鑒於局部用凝膠劑處方組成的複雜性，應提供充分的處方篩選資料，證明處方中所應用輔料的合理性。處方篩選可採用正交實驗設計、均勻設計等優化方法，對多個處方進行評價，篩選出最優組成。一般來說，局部用凝膠劑基質的選擇要求是：外觀光滑，透明細膩；稠度、黏度適宜，易於塗布；性質穩定，與主葯不發生配伍變化；不妨礙皮膚的正常功能，具有良好釋藥性能；安全性好，局部無刺激性等。若是用於全身治療或皮膚深部治療的局部用凝膠劑，有時還應進行體內、體外透皮吸收試驗，以證明選擇處方的合理性。目前，從申報的資料來看，申報單位在選擇輔料時，為了使藥物溶解，pH值選擇過於偏酸或偏鹼；有的凝膠劑處方中沒有添加防腐劑；有的易氧化藥物凝膠劑中沒有添加抗氧劑；這也使我們對其產品的安全性、穩定性產生懷疑，這就需要申報單位說明理由，並提供相應的試驗數據予以證明。同樣道理，如果在處方中添加了一些輔料而使產品的安全性、有效性、質量穩定性產生影響，那麼，申報單位就應該對其進行研究，提供相應的資料予以證明。
3.透皮吸收試驗透皮吸收試驗主要測定活性藥物到達皮膚深部或進入體循環的速度和程度，若是用來治療皮膚深部疾病或通過皮膚用藥治療其他部位疾病，需進行體外或在體透皮吸收試驗，提供相應的數據以說明本品的透皮特徵。
4.安全性試驗處方組成的合理性應結合局部安全性試驗（局部刺激性、過敏性），有時需要其他安全性實驗來綜合評價。
5、輔料的質量標準應符合藥用要求，對於目前暫無藥用標準的輔料，應制訂符合外用製劑要求的內控質量標準。
局部用凝膠劑由於凝膠劑基質不同，製備方法有很多。在製備卡波姆（CP）為基質的凝膠劑時，一般採用兩種方法，一種是先製成CP凝膠劑（在CP溶液里緩慢滴加pH調節劑，邊加邊攪拌，即得凝膠劑），再與處方藥物溶液研勻而成。另一種方法是先將處方藥物和CP溶液混合均勻，再加入pH調節劑，研勻即得。兩種方法比較，後者更加方便，產品質量更佳。CP溶液的製備常用以下三種方法：由於CP疏鬆、質輕、吸濕性強，因此使用時（1）可先將CP用少量水、乙醇、甘油或丙二醇等將其濕潤，避免粉塵飛揚，然後逐步加水溶脹；（2）也可將CP乾粉分次撒於水面（40℃以下）上，放置過夜，使其充分溶脹，避免結塊；（3）或在攪拌器的高速攪拌下，將CP粉末分次撒入水中，繼續攪拌直到完全分散。申報單位若採用上述常用製備工藝時，審評時一般只要求提供製備方法的驗證即可。但若沒有採用上述的常規方法製備CP外用凝膠劑，應提供詳細的製備工藝篩選資料，以證明其所用工藝的合理性和可行性。例如：在一家申報單位的生產工藝中，把CP直接加入熱水中，攪拌均勻，調節pH值，得到乳白色凝膠，在申報資料中也沒有提供製備工藝的篩選資料。審評認為本製備工藝沒有科學試驗依據，本品的性狀（乳白色凝膠）描述也間接說明本品製備工藝的合理性有待證明。因此要求申報單位對製備工藝繼續進行優化研究。同樣道理，採用其它基質製備局部用凝膠劑時，也需提供詳細的工藝篩選資料以證明其合理性和可行性。
凝膠劑在生產與貯藏期間應符合下列有關規定。
一、混懸型凝膠劑中膠粒應分散均勻，不應下沉結塊。
二、凝膠劑應均勻、細膩，在常溫時保持膠狀，不幹涸或液化。
三、凝膠劑根據需要可加入保濕劑、防腐劑、抗氧劑、乳化劑、增稠劑和透皮促進劑等。
四、凝膠劑一般應檢查pH值。
五、凝膠劑基質不應與藥物發生理化作用。
六、除另有規定外，凝膠劑應避光，密閉貯存，並應防凍。
除另有規定外，凝膠劑應進行以下相應檢查。
【粒度】除另有規定外，混懸型凝膠劑取適量的供試品，塗成薄層，薄層面積相當於蓋玻片面積，共塗三片，照粒度和粒度分佈測定法（附錄ⅨE第一法）檢查，均不得檢出大於180μm的粒子。
【裝量】照最低裝量檢查法（附錄ⅩF）檢查，應符合規定。
【無菌】用於燒傷或嚴重創傷的凝膠劑，照無菌檢查法（附錄ⅪH）檢查，應符合規定。
【微生物限度】除另有規定外，照微生物限度檢查法（附錄ⅪJ）檢查，應符合規定。
一、環境敏感性凝膠
環境敏感性凝膠是利用凝膠所具有的一些性質，如對溫度、電場、磁場、光、pH、離子強度等敏感，得到釋葯可控的凝膠，是一種理想的自調式給葯系統，廣泛應用於智能型給葯系統中。隨著智能材料研究工作的深入開展，研究和發展具有雙（多）重響應功能的智能材料已成為這一前沿領域的重要發展方向。如“溫、pH雙重敏感凝膠”“溫、光敏凝膠”“熱敏、磁響應性高分子凝膠微球”等。
二、脂質體凝膠
由於脂質體的類生物膜結構，提高了凝膠劑中藥物的透皮吸收速率，使藥物累積透過量高於普通凝膠劑。普通凝膠劑中藥物易流失，而脂質體凝膠劑有藥物貯庫效應，可增加藥物在皮膚中的滯留時間而達到緩釋目的。有學者進行了5－氟尿嘧啶脂質體凝膠劑與5－氟尿嘧啶普通凝膠劑的經皮滲透實驗，測得脂質體凝膠劑24h的藥物濃度為158．6g/L，明顯高於普通凝膠劑的91．2g/L。
三、β－環糊精包合物在凝膠劑中的應用
辛蒿鼻炎凝膠劑主要用來治療慢性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻竇炎等，其主要組成部分辛夷、白芷均含有揮髮油，為了減少揮髮油成分的損失，提高生物利用度，將其製成β－環糊精包合物。替硝唑經β－環糊精包合后，溶解度和溶出度均有顯著增加，在此基礎上將包合物研製成凝膠，陰道給藥用於婦科炎症的治療，取得了滿意的效果。
凝膠劑的基質屬於單相分散系統，可分為水性基質與油性基質。水性凝膠基質一般由水、甘油或丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、澱粉等構成；油性凝膠基質由液狀石蠟或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構成。臨床上應用較多的為水凝膠性基質凝膠劑。近年來，隨著製劑新技術以及凝膠材料的發展，出現了一些新型凝膠劑，如脂質體凝膠劑，微乳凝膠劑等複合凝膠劑以及溫度敏感凝膠劑、pH敏感凝膠劑等環境敏感型凝膠劑，成為近年研究熱點。
水性凝膠基質具有以下優點：①無油膩感，易於塗展，易於洗除；②能吸收組織滲出液，不妨礙皮膚正常功能；③稠度小，利於藥物釋放，特別是水溶性藥物的釋放。缺點是潤滑性較差，容易失水和霉變，常需加入較大量的保濕劑和防腐劑。
水性凝膠基質可使用天然、半合成及合成高分子材料．常用的海藻酸鹽、明膠、果膠、纖維素衍生物、澱粉及其衍生物、聚維酮、聚乙烯醉、聚丙烯酸類如卡波姆、聚丙烯酸等。
環境敏感水凝膠也稱為智能水凝膠，可對物理刺激（溫度、光、電場、壓力等）、化學刺激（pH等）和生化刺激（特異的識別分子）等外界刺激產生響應，發生體積變化、凝膠-溶膠轉變等物理結構和化學性質的突變。如聚丙烯酸類、殼聚糖衍生物、海藻酸、改性纖維素等pH敏感型水凝膠．泊洛沙姆127等溫度敏感型水凝膠。
卡波姆carbomer
商品名為卡波普，為丙烯酸與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯的高分子聚合物，按黏度不同分為卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941等。本品為白色疏鬆性粉末，引濕性強。可在水中迅速溶脹，但不溶解，水分散液呈酸性，黏度較低。當用鹼中和時，在水中逐漸溶解，黏度迅速增大，濃度較大時形成具有一定強度和彈性的半透明狀凝膠。在pH6-11之間達到最大黏度或稠度。卡波姆凝膠具有顯著的塑性流變性質。以卡波姆為基質的凝膠劑具有釋葯快、無油膩性、易於塗展、潤滑舒適、對皮膚和黏膜無刺激性等優點，特別適於治療脂溢性皮膚病。鹽類電解質，強酸可使卡波姆凝膠的黏度下降，鹼土金屬離子以及陽離子聚合物等可與之結合成不溶性鹽。
例卡波姆為基質水凝膠
【製法』】取卡波姆940、甘油、聚山梨酯80與300ml蒸餾水混合，將氫氧化鈉溶於100ml蒸餾水中后加入上述液體中攪拌，再將羥苯乙酯溶於乙醇后逐漸加入攪勻，即得透明凝膠。
【註解】氫氧化鈉為pH調節劑，使形成凝膠；甘油為保濕劑，羥苯乙酯為防腐劑。
纖維素衍生物
常用的有羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、甲基纖維素（MC）、羥丙甲纖維素（HPMC）等。常用濃度為2%-6%。CMC-Na易分散於水中形成透明膠狀溶液，在乙醇等有機溶劑中不溶。CMC-Na在pH低於2時產生沉澱，大於10時黏度迅速下降。CMC-Na遇強酸、多價金屬離子和陽離子型藥物均可形成沉澱，應予以避免。MC溶於冷水，不溶於熱水、無水乙醇、乙醚、丙酮等。MC在冷水中膨脹形成澄明及乳白色的黏稠膠體溶液，在pH2-12時穩定。MC與氯甲酚、鞣酸及硝酸銀有配伍禁忌。HPMC溶於冷水，不溶於熱水、無水乙醇、乙醚等。HPMC溶於冷水成黏性溶液，在pH3.0-11.0時穩定。該類基質粘附性較強，較易失水乾燥而有不適感，常需加入保濕劑。
例纖維素衍生物為基質水凝膠
【處方】羧甲基纖維素鈉50g，甘油150g，三氯叔丁醇5g，蒸餾水加至1000g。
【製法】取羧甲基纖維素鈉與甘油研勻，加入熱蒸餾水，放置使溶脹形成凝膠水凝膠劑，然後加三氯叔丁醇水溶液，並加水至1000g，攪勻，既得。
《中國藥典》2015年版 四部（通則0114）相關規定，凝膠劑應檢查以下項目。
1、粒度。除另有規定外，混懸型凝膠劑取適量供試品，塗成薄層，薄層面積相當於蓋玻片面積，共塗3片，按照粒度和粒度分佈測定法檢查，均不得檢出大於180µm的粒子。
2、裝量。按照最低裝量檢查法檢查，應符合規定。
3、無菌。用於燒傷或嚴重創傷的凝膠劑，按照無菌檢查法檢查，應符合規定。
4、微生物限度除另有規定外，照微生物限度檢查法檢查，應符合規定。