計算機輔助藥物分子設計

作　者：徐筱傑 著出 版 社：化學工業出版社ISBN：9787502555207出版時間：2004-07-01版　次：1裝　幀：平裝開　本：16開所屬分類：圖書 > 計算機與網際網路 > 輔助設計與工程計算

從20世紀90年代以後，隨著計算機技術的發展以及藥物化學、分子生物學和計算化學的發展，計算機輔助藥物分子設計（CADD）已經發展成為一門完善和新興的研究領域。同時，CADD的發展和應用，也大大促進了藥物設計和新葯開發的效率。CADD已經成為合理藥物設計中不可或缺的一環，在藥物設計中起著越來越重要的作用，因此，CADD方法的理論和應用研究具有非常重要的意義。國內關於這方面的專著還很少，作者結合自己課題組的工作，並在參考大量文獻以及大量研究實例的基礎上，對CADD方法進行了系統而詳盡的闡述。《計算機輔助藥物分子設計》對CADD的傳統方法以及一些新的方法都進行了介紹，而且結合大量實例對藥物設計的基本和具體操作進行了詳盡的論述，是一本理論與實踐相結合的論著。《計算機輔助藥物分子設計》對於從事藥物研究的研究人員和教學工作者，是一本非常有益的參考書；《計算機輔助藥物分子設計》所涉及的理論計算方法，對從事計算機化學、計算生物學、化學信息學以及生物信息學的研究工作者也具有重要的參考價值；《計算機輔助藥物分子設計》也可以作為葯化學、理論化學以及分子生物學等專業的大學生和研究生的參考書。

第一章藥物研究及計算機輔助藥物分子設計1

第一節 藥物研究和開發的歷史及現狀1

第二節現代藥物研究的四大技術支柱3

一、分子生物學、基因組學及蛋白質組學3

二、組合化學5

三、高通量篩選6

四、與藥物研究相關的信息科學及技術7

第三節計算機輔助藥物分子設計11

一、概述11

二、CADD方法的分類12

第二章計算化學中的最優化方法17

第一節 引論17

一、最優化問題概述17

二、數學預備知識18

三、最優化條件26

第二節數值最優化方法30

一、最優化演演算法的基本結構30

二、無約束問題的最優化方法33

第三章計算化學中的非數值最優化方法54

第一節引論54

一、計算複雜性54

二、局部搜索演演算法56

三、組合優化問題演演算法設計的思路58

第二節模擬退火63

第三節遺傳演演算法77

第四節神經網路94

一、人工神經網路基本模型簡介94

二、用於優化計算的網路模型連續型Hopfield網路96

三、自組織網100

第四章分子力場和力場參數化106

第一節分子力場的勢函數形式108

第二節分子力場的分類115

一、傳統力場115

二、第二代力場118

三、通用力場120

四、其他力場121

第三節力場參數的擬合121

第五章構象分析方法139

第一節小分子的構象分析方法139

一、系統搜索方法139

二、片段連接方法142

三、隨機搜索方法143

四、距離幾何方法143

五、分子動力學方法146

六、基於遺傳演演算法的構象分析方法148

第二節蛋白質結構的預測149

第六章分子動力學164

第一節積分方法165

第二節初始化167

第三節粒子受力的求算 169

第四節邊界條件173

第五節非鍵相互作用能的處理175

一、截斷值方法175

二、FMM方法177

三、Barnes?Huts演演算法180

四、周期性邊界條件方法181

第六節約束條件動力學186

第七節恆溫和恆壓分子動力學188

第八節分子動力學軌跡分析189

第七章溶劑效應197

第一節顯示溶劑模型198

第二節連續介質模型199

一、表面加和模型199

二、泊松？玻耳茲曼模型202

三、GB/SA模型208

四、模型多級矩展開方法213

五、極化的連續介質模型213

六、SMx系列溶劑化模型215

第八章結合自由能計算218

第一節 引言218

一、熵增加原理和Gibbs自由能218

二、受體？配體結合的親和力220

三、自由能計算方法的分類223

第二節自由能微擾和熱力學積分方法223

三、FEP和TI在藥物設計中的應用227

第三節基於主方程的自由能計算方法229

一、MM/PBSA方法的原理229

二、MM/PBSA方法的應用230

三、MM/PBSA方法的發展和完善232

第四節基於經驗方程的自由能預測234

一、B?hm的自由能預測模型234

二、Eldredge的自由能預測模型235

三、Head的自由能預測模型236

第五節LIE方法237

第九章定量構效關係方法研究246

第一節 二維定量構效關係方法246

一、Hansch法246

二、Free?Wilson法250

三、各種參數250

第二節建立定量構效關係模型的統計方法263

一、回歸分析263

二、遺傳演演算法265

三、人工神經網路267

第三節三維定量構效關係方法268

一、距離幾何3D?QSAR268

二、分子形狀分析270

三、比較分子場分析方法272

四、虛擬受體方法277

第四節QSAR的應用281

一、2D?QSAR的應用281

二、3D?QSAR的應用287

參考文獻289

第十章 藥效團模型方法295

第一節藥效團模型的表達296

一、藥效特徵元素296

二、幾何約束299

第二節藥效團模型的識別300

一、藥效團識別的基本步驟301

二、分子疊合和活性構象301

第三節基於藥效團模型的資料庫搜索303

一、基於藥效團的資料庫搜索303

二、柔性構象搜索304

第四節藥效團識別系統305

一、Receptor305

二、Apex?3D306

三、DISCO307

四、GASP308

五、CATALYST309

六、幾種藥效團識別系統的性能比較311

第五節藥效團模型方法的應用314

一、Muscarinic M3受體拮抗劑的設計315

二、5?HT3受體拮抗劑的設計317

三、MC增生抑製劑的設計318

四、PKC抑製劑的設計319

五、HIV?1整合酶抑製劑的設計320

第十一章分子對接方法325

第一節分子對接的原理325

一、分子對接的理論基礎325

二、分子對接方法的分類326

三、分子對接方法中的重要問題326

第二節幾種有代表性的分子對接方法327

一、DOCK328

二、AUTODOCK332

三、FlexX335

四、Affinity337

五、LigandFit340

六、SFDOCK341

第三節虛擬篩選的策略343

第四節分子對接在藥物設計中的應用345

一、胸苷酸合成酶抑製劑的設計348

二、DHFR抑製劑的設計349

三、EGFR和抑製劑間相互作用模式的研究349

第十二章從頭設計方法354

第一節從頭設計方法的分類354

一、片段定位法355

二、位點連接法356

三、片段連接法357

四、逐步生長法360

第二節幾種重要的從頭設計方法362

一、GRID362

二、MCSS363

三、HINT365

四、LUDI366

五、Leapfrog369

第三節從頭設計在藥物開發中的應用371

一、fⅩa抑製劑的設計372

二、全新FKBP?12配體的設計373

第十三章分子三維結構資料庫和虛擬組合化學377

第一節三維結構資料庫378

一、劍橋結構資料庫379

二、國家癌症研究所380

三、Available Chemicals Directory 3D(ACD?3D)380

四、Available Chemicals Directory?Screening(ACD?SC)381

五、MDL Drug Data Report 3D(MDDR?3D)381

六、Comprehensive Medicinal Chemistry(CMC)381

七、類似物設計的結構資料庫BIOSTER382

八、Chapman & Hall Dictionary of Natural Product(DNP)382

九、Metabolite382

十、Toxicity382

十一、中草藥三維結構資料庫383

第二節分子結構的拓撲表達和結構轉化385

一、分子結構的拓撲表達386

二、分子三維結構的轉化387

第三節資料庫搜索技術388

一、子結構匹配388

二、相似性搜索392

第四節重要的三維結構搜索系統395

一、MDL/Base395

二、Unity396

第五節計算組合化學方法396

第十四章葯代動力學特徵和毒性的預測405

第一節葯代動力學特徵的預測406

一、脂水分配係數406

二、腦血分配係數414

三、腸通透性420

四、水溶性422

第二節分子毒性的預測425

一、引論425

二、計算機輔助的化合物毒性預測方法427

三、常見化合物毒性預測軟體436

第十五章EGF?R和抑製劑間相互作用模式的研究447

第一節酪氨酸蛋白激酶447

一、PTK的結構特徵447

二、EGF?R的結構特徵448

三、EGF?R抑製劑的分類450

第二節苯胺喹唑啉類抑製劑的三維構效關係454

第三節EGF?R和喹唑啉類抑製劑結合模式的預測466

第十六章HIV?1蛋白酶抑製劑的設計476

第一節HIV?1病毒的結構和侵襲靶細胞的機制476

第二節基於HIV蛋白酶的抑製劑設計480

附錄一分子模擬方法中常用概念和名詞495

一、分子坐標表示495

二、分子表面498

三、分子圖形顯示模型500

四、量化計算常見術語簡介502

附錄二藥物分子設計中常用軟體列表505

1?大型分子模擬軟體系統505

2?小型分子模擬軟體系統507

3?小型藥物設計軟體系統508

4?常用量化計算軟體509

5?分子力學、分子動力學和蒙特卡羅模擬軟體510

6?　QSAR和分子參數計算軟體513

7?藥效團模擬軟體518

8?分子對接軟體519

9?從頭設計方法522

10?分子相似性和差異性分析以及組合庫設計524

11?葯代動力學和毒性預測軟體526

12?蛋白質三維結構模建、結構評估和活性位點預測軟體529

13?資料庫搜索軟體532

14?分子疊合532

15?二維轉三維和文件格式轉換軟體533

16?分子顯示軟體534

17?求解PB方程的軟體536

18?化學軟體開發包536

19?國內主要軟體代理商的相關信息537