細胞癌

鱗狀細胞癌可表現角化、角化珠形成和/或細胞間橋等特徵。這些特徵隨分化程度而表現不同。在分化良好的腫瘤中該特徵表現明顯，而在分化差的腫瘤中僅局部可見。

乳頭狀型SCC。一些位於近端支氣管的腫瘤可表現向外生長和支氣管內生長。有時僅可見非常局限的上皮內擴散不伴有浸潤，但是大多數病例中存在浸潤形成。

透明細胞型SCC。主要或幾乎全部由伴透明胞漿的細胞組成。該型需要與大細胞癌、伴廣泛透明細胞改變的肺腺癌和腎臟轉移性透明細胞癌相區分。

小細胞型SCC是一種分化差的鱗狀細胞癌，小腫瘤細胞保留有非小細胞癌的形態特徵，並表現局部鱗狀分化。該型必須與混合有鱗狀細胞癌及真正的小細胞癌的複合性小細胞癌相鑒別。小細胞型SCC缺乏小細胞癌具有的細胞核特徵，即具有粗糙或泡狀染色質、更明顯的核仁、更豐富的胞漿和更清楚的細胞邊界。局部可見到細胞間橋或角化。

基底樣型可表現明顯的呈周圍柵欄狀排列的核。伴廣泛的基底樣生長模式但缺乏鱗狀分化特徵的分化差的肺癌可認為是基底樣型的大細胞癌。

最近有報道描述了一種表現肺泡腔填充型的周圍型SCC：腫瘤細胞充滿了肺泡腔但不伴有肺泡結構的破壞，這與可導致肺泡結構和肺組織結構破壞的擴展型SCC正好相反。該型僅約佔周圍型SCC的5%。罕見的無角化鱗狀細胞癌可類似於移行細胞癌。

在鱗狀細胞癌中可觀察到胞漿角蛋白中間絲，常聚集一起形成張力絲。分化較差的癌具有少量的橋粒和胞漿細絲。

絕大多數的鱗狀細胞癌可表現高分子量角蛋白（34βE12）、細胞角蛋白5/6和癌胚抗原（CEA）高表達。許多病例可表達低分子量角蛋白（35βH11）和極少數表達甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）或細胞角蛋白7（CK7）。

與大細胞癌相區分的依據是鱗狀分化是否存在。局部可存在胞內粘蛋白。即使侵襲性生長未得到確定，如果具有明顯的細胞不典型也可確定乳頭狀型SCC的診斷。小的活檢標本表現分化良好的乳頭狀鱗狀上皮時診斷應謹慎，因為乳頭狀鱗癌與乳頭狀瘤的區分是困難的。肺的疣狀癌非常罕見，包括在乳頭狀鱗癌之中。前縱隔組織廣泛侵襲可導致與胸腺鱗狀細胞癌鑒別診斷困難，需要與手術和放射學檢查結果相結合。在肺間質中，鱗狀細胞癌可被肺泡細胞包繞，有時可被誤診為腺鱗癌。在瀰漫性肺泡破壞（DAD）中存在鱗狀化生伴細胞不典型應考慮鱗狀細胞癌的可能。DAD的一般特徵表現如透明膜、瀰漫性肺泡隔結締組織增生伴肺泡細胞增生和細支氣管中心性鱗化等有利於認為DAD是一種化生的病變過程。

細胞遺傳學和CGH

研究發現肺鱗狀細胞癌和腺癌之間存在一些差異。肺鱗狀細胞癌是一種近二倍體或是超二倍體—非整倍體的腫瘤伴有平均染色體數目（在三倍體範圍內）。研究認為通過DNA測量檢測非整倍性可預測差的預后。細胞遺傳學和CGH證實了伴有3q端粒擴增的許多遺傳學改變是鱗癌表型的最常見特徵。3q24-qter獲得可存在於大多數鱗狀細胞癌和少數腺癌中。擴增基因尚未明確，編碼磷脂醯膽鹼-3激酶的催化亞單位，其中一個代表基因是P1K3CA，它是許多細胞信號傳導通路的一個基本組分。3號染色體短臂缺失也較常見。其它再發的改變包括染色體4q、5q、8p、9p、10q、11p、13q、17p、18q和21q的缺失伴染色體5p、8q、11q13和12p重複。在病變進展過程中染色體失衡的數目累積增加。小的中間缺失具有基因片段大小增加的趨勢，導致與小細胞癌類似的缺失模式。所有重複的染色體臂可凝集形成略小的擴增子。一些特異的改變特別是3p12-p14、4p15-p16、8p22-p23、10q、21q的缺失和1q21-q25、8q11-q25重複與轉移表現型有關。

分子遺傳學

鱗狀細胞癌常表現獨特的分子遺傳學特徵。ErbB(EGFR,HER2/neu,KRAS)通路異常常見於非小細胞癌中但不存在於SCLC中。平均84%的鱗狀細胞癌呈EGFR陽性。可檢測出表皮生長因子受體蛋白表達的肺癌以鱗癌多見。HER2/neu表達在腺癌中較常見而在鱗癌中少見。KRAS基因活化突變在腺癌中常見（~30%），而在鱗狀細胞癌中罕見。