精確放療

現代醫學的發展使人類控制和征服癌症逐步變成現實，在腫瘤的臨床治療中，手術、放療及化療是三種最主要的治療方法，放療因其適應症比較寬泛，選擇性較大，70%以上的惡性腫瘤患者在其治療的某個階段都需要接受放療。

放射治療的目的是最大限度地將放射劑量集中到病變區（靶區）內，殺滅腫瘤細胞，而周圍正常組織或器官少受或免受不必要的照射，一些重要器官如腦幹、晶體、脊髓、腎、性腺等，則需要特別保護。傳統放療技術（即現在很多醫療單位所進行的兩野、四野等常規對穿照射技術）只是實現這一目的的初級階段，其在根治腫瘤的同時，亦帶來了正常組織器官的一次性或永久性傷害，甚至以犧牲一些重要器官為代價，是一種純粹意義上的治療。腫瘤放療的理想境界是只照腫瘤，而不照射腫瘤周圍的正常組織。現代放療技術雖然還沒有達到此種境界，但計算機技術的超速發展所帶來的現代精確放療技術朝此理想化目標跨越了一大步。

其與傳統放療技術不同之處可概括為“四最”，即靶區（病變區）內受照劑量最大，靶區周圍正常組織受量最小，靶區內劑量分佈最均勻，靶區定位及照射最準確，優點是“高精度、高劑量、高療效、低損傷”，主要包括三維適形放療及調強適形放療。

精確放療是在常規放療基礎上通過精確的腫瘤定位，精確的計劃設計、劑量計算及在治療機上精確執行的一種全新的腫瘤放療技術，它融合了三維圖象處理技術、高精度的劑量計算演演算法、尖端的直線加速器系列技術、先進的腫瘤診斷技術、放射生物學前沿研究成果。在精確放療的全過程中，每一步都強調精度，這相對於常規放療是質的飛躍。

三維適形放療是指使高劑量區劑量分佈的形狀在立體三維方向上與靶區形狀相一致的技術，其結果是高劑量分佈區與靶區的三維形狀的適合度較傳統治療大大提高，且進一步減少了周圍正常組織器官的受照射範圍。因腫瘤大多呈浸潤性生長，其大體形狀都不規則，因此採用此項技術治療，可進一步提高腫瘤照射劑量減少周圍正常組織受量，從而提高腫瘤局控率及生存率，同時減少放射合併症和改進患者的生存質量。

然而有些情況下三維適形放療不能完全達到治療腫瘤保護正常組織的目的。如需要照射的腫瘤周圍存在較多的重要器官或正常組織；腫瘤與正常組織或重要器官相互交錯；腫瘤組織包繞重要器官等，這時的靶區形狀或是“中空”狀，或是“馬蹄”狀，或是“蟹足”狀，普通三維適形放療難以形成這些特殊的照射靶區形狀，這時的放療需要採用調強適形放射治療技術，即運用放射治療專用計算機系統，根據腫瘤形狀進行精確定位，讓高劑量曲面緊緊包裹住腫瘤而避開周圍的正常組織，通過調整靶區內的射線束強度，使腫瘤組織內的每一處都得到理想劑量的照射，所採用的是許多細束且強度不等的射線，不同於三維適形所用的單一整束射線，它通過計算機逆向計算而後在立體空間上實施不均勻照射，其結果是在腫瘤受到致死照射的同時最大限度地保護了周圍正常組織，從而減輕了放療反應，提高了治療效果。

就臨床舉例論之，如一肺癌患者，腫瘤緊貼著脊柱生長，若用常規的傳統技術照射，治療肯定是姑息性的，亦俗稱“治不好”，因為脊髓的放射耐受量遠低於腫瘤根治劑量，治好了腫瘤肯定是以患者“癱瘓”為代價，如避開脊髓則姑息了腫瘤，二者矛盾不可調和。此種情況，調強適形放療正好可發揮既治療腫瘤又保護脊髓的作用，意義重大。又如上頜竇癌浸潤眼眶及眼球后，調強適形放療可起到保護晶體治療腫瘤的作用，再如腹膜后腫瘤，周圍有腎臟、脊髓、小腸等重要器官，調強適形放療在治療腫瘤的同時可保護周圍重要組織及器官。因此，國內外許多專家學者稱調強適形放療是放療治療史上的一次革命，它適用於前列腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、間皮瘤、中樞神經系統腫瘤等絕大部分腫瘤的放療，不僅可使患者獲得較好的腫瘤治癒率，同時更可使患者得到較高的生存質量，是二十一世紀腫瘤放射治療的主流。

首先是定位方面，因為腫瘤受體位、呼吸等因素的影響，位置很難固定，普通放療是通過模擬定位機定位，用皮膚墨水在病人皮膚上標記治療範圍。而精確放療很好地解決了體位固定問題，其利用三維立體定向體架及體模和真空墊，先讓病人平躺在三維適形治療床上，然後用體模將病人予以固定，在螺旋CT上進行定位，這樣不但能夠對腫瘤進行充分固定，且能進行精確的三維立體定向定位，從而最大限度地保證將所有的射線都集中在腫瘤上面，減少誤差，避免射線對正常組織的損傷。

其次在治療方面，普通放療是從單一的一個平面來治療腫瘤的。一個平面治療時，放射線的劑量不可能一下子達到腫瘤的致死量，使其徹底死亡。因為，腫瘤為正常組織所包繞著，通過單一平面治療時，如果劑量達到致死量，勢必也殺死了包繞著腫瘤的正常組織。因此普通放療在治療腫瘤時必須要相對擴大照光範圍，病人的照光反應比較明顯。而三維適形放療是一種立體治療，可根據腫瘤的立體形狀來設置3~6個點對腫瘤組織進行全方位的“攻擊“。一個點的劑量雖然很小，但是多個點劑量累積起來，很容易達到腫瘤的致死量，因而它可以比較輕鬆地達到腫瘤治療的目的，而且對正常組織損傷微小，病人的放療反應明顯降低，治療的效果較普通放療明顯提高。

調強適形放射治療技術過程極其複雜，不僅要求有精確的定位系統，先進的治療計劃系統及放療設備，以及嚴格的質量控制及驗證體系，而且更要求有一批高技術素質的放療醫師、物理師和技師隊伍的密切配合，目前只有北京、上海、廣州等少數大的腫瘤中心可開展此項技術。

由於計算機技術、放射物理學、放射生物學、分子生物學、影象學和功能影象學的有力支持，以及多邊緣學科的有機結合，放射治療技術已經取得了革命性的進步。據WHO1998年底統計，45%的腫瘤患者可以治癒，其中22%靠手術治癒，18%靠放療治癒，5%靠化療治癒。而放療還有保留器官功能和美容的優勢。3維立體定向放射治療技術必將進一步強化這一優勢。近十幾年來，我國三維立體定向放療技術發展極其迅速，從普通放療發展到三維立體高精度定向放療，採用了三維立體定向糸統，附加限束裝置，體位固定裝置，使靶區邊緣劑量梯度峻陡下降，使腫瘤靶區與邊緣正常組織之間形成銳利的“刀”切狀，其目的是給予靶區內高劑量照射，保護靶區外周圍正常組織和重要敏感器官免受損傷。

三維適形放療〔Three dimensional conformal RT，3D-CRT〕

腫瘤的生長方式和部位複雜，放射治療照射野應該包括全部腫瘤組織和淋巴引流區以及一定範圍的外周邊緣，也稱安全邊緣。要達到射線體積與靶體積形狀一致、同時避免對正常組織的不必要照射的要求，絕大多數照射野的形狀是不規則的，在過去的臨床放療實踐中，一般採用低溶點鉛擋塊技術實施不規則照射野的放療。在上個世紀40年代開始有人在二維放療計劃的指導下，應用半自動的原始多葉光柵(MLC)技術或者低溶點鉛擋塊，採用多個不規則照射野實施最原始的適形放療，這一技術在臨床一直沿用至今已半個世紀。由於計算機技術的進步，放射物理學家用更先進的多葉光柵代替手工製作的鉛擋塊以達到對射線的塑形目的，用計算機控制多葉光柵的塑形性，可根據不同視角靶體積的形狀，在加速器機架旋轉時變換葉片的方位調整照射野形狀，使其完全自動化。將適形放療技術提高到一個新的水平。近年來，影像診斷圖像的計算機處理使得人體內的放療靶區和鄰近的重要組織器官可以三維重建，因而實現了臨床上以三維放療計劃指導下的三維適形放療。目前世界範圍內被越來越多的醫院及腫瘤治療中心用於放射腫瘤的臨床實踐，並逐漸被納入常規應用。

實現對軀幹部腫瘤三維適形放療的定位技術要求比較複雜，與頭頸部腫瘤放療技術比較，由於胸腹部生理運動影響影像的三維重建和放療計劃的精確度，另外，軀幹部腫瘤體積較大，治療體積也大；再者軀幹部腫瘤的放療靶體積形狀一般不規則。因此，對軀幹部腫瘤的三維適形放療技術的要求比較高。ICRU50號報告對腫瘤體積、臨床靶體積、計劃靶體積、治療處方的規範化作了詳細說明。廣義上講，在三維影像重建的基礎上、在三維治療計劃指導下實施的射線劑量體積與靶體積形狀相一致的放療都應稱為三維適形放療。但是利用立體定向放射外科〔SRS〕糸統實施頭部腫瘤的三維適形放療與軀幹部腫瘤三維適形放療的設備和附屬器具有所不同，操作技術方面也有一些差別，許多文獻報告中一般將用SRS系統進行頭部腫瘤三維適形放療稱為立體定向放療〔Stereotactic radiotherapy，SRT〕，而稱採用體部固定架、MLC或低溶點鉛擋塊實施的軀幹腫瘤的放療為三維適形放療〔3D-CRT〕。實際上SRS、FSRT、SRT、3D-CRT以及立體定向近距離放療〔Stereotactic brachtherapy，STB〕都應屬於立體定向放療的範疇。三維適形放療的實施主要靠如下4個方面的技術支持：

〔1〕多葉光柵系統MLC，它的種類有多種，有手動、半自功和全自動。它的葉片大小和數目也不盡相同。MLC糸統的用途是：代替鉛擋塊；簡化不規則照射野的塑形過程，從而可以增加照射野的數目以改善對正常器官結構的屏蔽；應用多葉光柵的靜止照射野和單一機架角度可用於調整線束平整度；葉片可在機架旋轉時移動以適應對不規腫瘤形狀的動態調整。

〔2〕三維放療計劃系統，它的主要特點是在CT影像三維重建基礎上的治療顯示。如線束視角顯示〔Beameye view，BEV〕功能可以顯示在任意射線入射角度時，照射野形狀和腫瘤形狀的符合程度以及對鄰近關鍵結構的屏蔽情況，是實現“適形照射”的關鍵功能。治療方位的顯示〔Room-view，RV〕功能，可以顯示在治療室內任何方位所見的治療情況，這一功能補償了線束視角顯示BEV的不足，尤其是設定射線等中心深度時能同時顯示多個線束，可以對治療技術作適當的幾何調整。劑量-體積直方圖顯示〔Dose-volume histogram，DVH〕功能，可以顯示治療計劃的合理性，等劑量曲線包括治療體積狀態以及對整個方案作出評價等。

〔3〕計算機控制的放射治療機，新一代的直線加速器、部分高擋的鈷60治療機和后裝治療機是由計算機控制的。

〔4〕定位固定和驗證糸統，主要有用於增加重複擺位準確性的體部固定框架、頭頸固定架、熱可塑面膜、真空墊和限制內臟活動的裝置；照射野的證實影像和一些驗證設備。儘管三維適形放療技術的臨床應用獲得了高劑量射線在靶區內均勻分佈，同時最大限度的降低對正常組織的照射；從理論上講可以大大改善腫瘤的局控率，但是在臨床實踐中遇到的一個重要問題是：如何確定治療體積的範圍？對治療體積邊緣的認識和確定在很大程度上依賴於影像學技術和操作者對影像讀片水平，因此在三維適形放療中，對治療體積確定的準確程度與對腫瘤範圍的認識密切相關。顯然，現代的影像診斷技術對三維適形放療的實施有著致關重要的作用。

調強放療〔Intensity Modulated RT，IMRT〕

調強放療〔IMRT〕是三維適形調強放療的簡稱，它與常規放療相比其優勢在於：

〔1〕採用了精確的體位固定和立體定位技術；提高了放療的定位精度、擺位精度和照射精度。

〔2〕採用了精確的治療計劃：逆向計算〔Inverse Planning〕，即醫生首先確定最大優化的計劃結果，包括靶區的照射劑量和靶區周圍敏感組織的耐受劑量，然後由計算機給出實現該結果的方法和參數，從而實現了治療計劃的自動最佳優化。

〔3〕採用了精確照射：能夠優化配置射野內各線束的權重，使高劑量區的分佈在三維方向上可在一個計劃時實現大野照射及小野的追加劑量照射〔Simultaneously Integrated Boosted，SIB〕。IMRT可以滿足放療科醫生的“四個最”的願望：即靶區的照射劑量最大、靶區外周圍正常組織受照射劑量最小、靶區的定位和照射最准、靶區的劑量分佈最均勻。其臨床結果是：明顯提高腫瘤的局控率，並減少正常組織的放射損傷。

IMRT的主要實現方式包括：

〔1〕二維物理補償器調強、

〔2〕多葉准直器靜態調強〔Step & Shoot〕、

〔3〕多葉准直器動態調強〔Sliding Window〕、

〔4〕斷層調強放療、

〔5〕電磁掃描調強放療等。

當前臨床應用較為普遍的是電動多葉光柵調強技術。應用IMRT技術治療頭頸、顱腦、胸、腹、盆腔和乳腺等部位的腫瘤的研究均已得出肯定性結論。Zelefsky等採用IMRT和3D-CRT分別治療前列腺癌患者，在處方劑量相同〔81Gy〕的情況下靶區劑量分佈IMRT明顯優於3D-CRT；對直腸癌一早期和晚期放射性損傷發生率IMRT組也明顯低於3D-CRT組。利用IMRT治療頭頸部腫瘤，不但可更好地保護腮腺、腦幹等量要器官，而且若採用小野追加劑量〔SIB〕技術，可進一步提高療效。利用IMRT技術進行乳腺癌保乳術後放療，可改善靶區劑量分佈，對肺和心臟的保護更好。國內有多家單位採用IMRT技術放療鼻咽癌、乳腺癌、食道癌和肺癌等，都有肯定的初步結論。無容置疑，IMRT必將成為今後放射治療的主流方式。

影像學指導的放療〔Imaging Guided RT，IGRT〕

提高靶區劑量放療是提高腫瘤局控率的關鍵，由於腫瘤及周圍正常組織的空間位置在治療中以及治療期間是不斷變化的，如果對這些變化及誤差不給予充分的重視，可能會造成腫瘤脫靶和/或正常組織損傷增加，使療效降低。放療過程中位置不確定性的影響因素主要歸納為二個方面：一是照射野位置的糸統誤差，這是指由於在象定位、計劃和治療階段的資料傳送錯誤以及設計、標記或治療輔助物如補償物、擋塊等的位置誤差；二是照射野位置的隨機誤差：指由於技術員在進行每一次治療時的擺位狀態和分次治療時病人解剖位置的變化，如呼吸運動、膀胱充盈、小腸蠕動、胸腹水和腫瘤的增大或縮小等引起的位置差異。臨床實踐和實驗研究均證實上述誤差將對腫瘤靶區及周圍正常組織的劑量分佈產生明顯的影響，在適形和調強放療中更為明顯。近年來，電子射野影像系統〔EPID〕、CT等設備已可對靶區的不確定性進行更精確的研究，包括位置和劑量的驗證，並通過離線和在線兩種方式進行校正。新型的EPID安裝在加速器上，在進行位置驗證的同時，還可以進行劑量分佈的計算和驗證。目前還有CT-醫用加速器、呼吸控制系統如將治療機與影像設備結合在一起，每天治療時採集有關的影像學信息，確定治療靶區，達到每日一靶，即稱為影像學指導的放療〔IGRT〕。

生物適形放療〔Biologically Conformal RT，BCRT〕

在傳統的觀念中，外照射計劃中照射野應完整覆蓋解剖學影像CT、MRI所標示的腫瘤靶區，並給予均勻劑量照射。例如放療前列腺癌，由於傳統影像學技術的限制，我們不能充分顯示癌組織和正常前列腺組織的差異，而將整個前列腺納入靶區，這與放療的理論並不一致。而且更重要的是：在腫瘤靶體積內，癌細胞的分佈是不均勻的，由於血運和細胞異質性的不同，不同的癌細胞核團的放射敏感性存在很大差異，給整個靶體積區以均勻劑量照射，有部分癌細胞可能因劑量不足而存活下來，成為複發和轉移的根源；如果整個靶區劑量過高，會導致周圍敏感組織發生嚴重損傷。另外，靶區內和周圍正常組織結構的劑量反應和耐受性不同；即使是同一結構，其亞結構的耐受性也可能不同，勢必對放療的預期目標產生影響。

根據生物學靶區〔BTV〕的理論，生物靶區可初步定義為：由一系列腫瘤生物學因素決定的治療靶區內放射敏感性不同的區域。這些生物學因素包括：

〔1〕乏氧及血供；

〔2〕增殖、凋亡及細胞周期調控；

〔3〕癌基因和抑癌基因改變；

〔4〕浸潤及轉移特性等。這些因素包括腫瘤靶區內腫瘤細胞敏感性差異和正常組織的敏感性差異，而這些生物靶區均可通過現代先進的綜合影像學技術顯示，為生物適形放療夯實了基礎，也拓展了廣闊空間。如把主要反映器官組織功能，屬於功能影像範疇的核磁共振波普〔Magnetic resonance spectroscopy ，MRS〕、正電子發射斷層掃描 (positron emission tomography ，PET) 、單光子發射計算機斷層掃描(Single photonemission computer tomograpy， SPECT)等影像與主要反映形態解剖結構變化，屬於解剖影像範疇的X線、CT等影像進行圖像融合技術。這些圖像融合技術應用於放射治療計劃系統中成為生物適形治療計劃的基礎。近年來，以PET、SPECT、MRS等為代表的功能性影像技術發展迅速。利用FDG-PET可以反映組織的代謝情況；通過乏氧顯像劑如氟硝基咪唑〔18-FMISO〕可以對腫瘤乏氧進行體外檢測；通過11C-蛋氨酸可檢測腫瘤蛋白質代謝；通過18F-胸腺嘧啶核苷可檢測腫瘤核酸代謝等。研究表明，PET的應用可改變至少30%腫瘤的放療方案。而且隨著CT-PET的應用，大大提高了圖像的性能和質量。功能性核磁共振〔fMRI〕技術的應用也令人振奮，fMRI可以顯示腦功能，反映氧供和血管生成狀態，從而為腦外科和腦部放療提供重要信息，可以使腦重要功能區得到最大程度的保護。利用特殊的脈衝回波動態成像技術，可以掃描組織血液灌注、血腦屏障滲透性，不但可以區分正常和腫瘤組織，還可評估腫瘤的類型和分級，預測和評價療效。

目前，IMRT的發展使放射治療劑量分佈的物理適形達到了相當理想的水平，而生物和功能性影像則開創了一個生物適形的新紀元，有物理適形和生物適形緊密結合的多維適形治療必將成為新紀世腫瘤放射治療的發展方向。Chao等採用Cu-ATSM作為PET乏氧示蹤劑，在頭頸部腫瘤進行了體模及人體研究，結果表明，利用Cu-ATSM PET及逆向計劃系統在GTV接受80Gy的同時，給予PET顯示的乏氧靶區劑量可達到80Gy，而腮腺劑量大多低於30Gy，這一研究結果證實了生物調強放療〔Biological Intensity Modulated RT〕的可能性。California大學的研究人員採用質子核磁光譜成像，應用於前列腺癌放射治療計劃和治療評估。在腫癌區膽鹼的相對濃度較高，而正常前列腺組織和良性增生區的檸檬酸濃度較高。基於這一區別，他們正在利用IMRT計劃對高膽鹼/檸檬酸區域給予更高劑量的照射，同樣是源於生物適形調強放療的治療模式。

三維立體定向放療技術，在20世紀最後二十年間發展迅速，儘管還有不少問題有待克服，但它所顯示的優點是不容置疑的，它的建立、發展和完善標誌著腫瘤放射治療進入了“精確定位、精確計劃、精確治療”為特徵的時代已經到來，三維立體定向放療也給我們放射腫瘤臨床醫生、放射物理學家、放射生物學家築起新的高技術平台，提出了更高的技術要求。