單胺氧化酶抑製劑

1 非選擇性MAOID

本類藥物主要有苯異丙肼、苯乙肼、異卡波肼和反苯環丙胺等，其中苯異丙肼作為第1個抗抑鬱症藥物，於1957 年試用於抑鬱症患者並獲得成功。這些藥物曾一度在臨床上廣為用於抗抑鬱症，其主要作用是使腦內NA 和5-HT 的水平提高，而使其代謝產物的水平降低，同時使體內酪胺代謝受抑，吸收增多，促進了NA 的釋放，引起血壓升高、心動過速、頭痛以及嘔吐等癥狀。此種現象被稱為“乾酪樣效應”。不久，因這些藥物可與一些食物和藥物相互作用，引起高血壓危象和急性黃色肝萎縮等嚴重不良反應而被淘汰。

2 MAO-A 抑製藥物

MAO-A 抑製藥物系指一類能選擇性抑制MAO-A 的藥物，主要用於治療抑鬱症，其作用機制是其能可逆性且選擇性地抑制MAO-A，阻止腦內5-HT 和NE 降解，同時增加腦內突觸間隙5-HT 和NE 的濃度，起抗抑鬱作用。

2.1 噁唑烷酮類MAO-A 抑製藥物托洛沙酮是1985年在法國上市的一種抗抑鬱藥物，對MAO-A 的抑制作用強而可逆。根據托洛沙酮的結構，修飾製得的化合物對MAO-A 的抑制作用比托洛沙酮更強（有效濃度均在nmol/L 級），其中（R）-（5-甲氧甲基-3-1 H-吡咯-1-基）-2-唑烷酮對MAO-A 的抑制作用是托洛沙酮的78倍多，選擇性為托洛沙酮的6倍。值得注意的是與藥物作用后的MAO 置於0.1 mol/L 磷酸緩衝液中浸泡24 h 后，其活性恢復在90%以上，這表明該類藥物作用均為可逆性的。

2.2 喹喔啉類MAO-A 抑製藥物 近年來，有很多關於喹唑啉合成方面的報道，但就其作為MAOID 的研究卻不多見。及其衍生物對MAO-A具有很好選擇性的抑制作用，並且劑量達250 mg/kg 對小鼠均無毒作用，這意味著該類化合物具有較好成藥性的發展潛力。

2.3 其它類MAO-A 抑製藥物嗎氯貝胺於1990 年在英國上市的新一代MAO-A 抑製藥物，呈可逆性抑MAOA，用於治療抑鬱症，對雙相和單相精神疾病、內因性、官能性、反應性和癥狀性等抑鬱症 均有療效，老幼均可使用，特別適用於老年患者。本品副作用較小，耐受性好，用藥期間不必禁食含酪食品。氯吉林能選擇地抑制MAO-A，使5-HT 在神經未梢部位顯著增加，用於治療抑鬱症。

3.MAO-B 抑製藥物

3.1 含苯乙胺或苄胺類MAO-B抑製藥物

3.1.1 司來吉蘭是第1 代不可逆的MAO-B 選擇性抑製藥物，可單藥用於治療早期帕金森病，延緩病情進展；若與L-DOPA 合用，既能明顯減少L-DOPA 引起的“開-關”現象和運動障礙等，又能有效緩解晚期帕金森病 患者的震顫、強直和運動遲緩等。司來吉蘭的選擇性較差，不良反應較大，可產生噁心、幻覺和高血壓危象等。另外，司來吉蘭與 L-dopa 合用可以減少L-dopa 的劑量，同時能改善癥狀，延緩病情的進展，對於治療早期帕金森病 具有很好的療效，被譽為帕金森病 藥物治療的第二次革命。然而司來吉蘭的副作用很多，比如有選擇性差、不良反應大的缺點，能增加高血壓和心臟病發生率，其在體內會代謝為安非他命類的衍生物，有中樞興奮的毒副作用等等，許多專家呼籲限制司來吉蘭在帕金森病 中的應用。

3.1.2 雷沙吉蘭是第二代不可逆MAO-B 選擇性抑製劑，與司來吉蘭相比，它有許多優勢，比如效價是司來吉蘭的5-10倍，其選擇性是劑量依賴性，不良反應較小，不會代謝為安非他命類衍生物等，相比於司來吉蘭只能應用於早期帕金森病，雷沙吉蘭對早期和中晚期帕金森病 均有很好的療效。一項關於雷沙吉蘭的名為ADAGIO的雙盲，延遲用藥試驗表明：1 mg/d 的雷沙吉蘭治療縮短了每日“關”狀態的平均時間，改善了經L-dopa 治療運動波動患者的帕金森病 癥狀。雷沙吉蘭是目前臨床上治療帕金森病 的主要MAO-B 抑製劑，多項研究表明雷沙吉蘭具有神經保護和疾病修飾（disease modifying）作用，其機制可能是通過干預了線粒體的死亡信號通路有關係。其能增加抗凋亡Bcl-2 蛋白家族和神經營養因子的表達。神經營養因子，特別是神經膠質細胞源性神經營養因子和腦源性神經營養因子，具有保護和促進神經細胞生長的作用。但是由於其對兩種MAO 選擇性不夠強，同時其對酶活性抑制的不可逆性仍然不是理想的藥物。

3.1.3 沙芬醯胺（Safinamide）第三代單胺氧化酶B 抑製劑沙芬醯胺（Safinamide）已經進入了臨床三期試驗階段。它是一種新型、高效、可逆和專一性很強的MAO-B抑製劑。其對MAO-B 的抑制強度是MAO-A 的5000倍，而司來吉蘭是127倍，雷沙吉蘭是103倍。其對MAO-B 的抑制作用是可逆的，停葯后8 小時即可完全恢復生理功能。多項關於沙芬醯胺的隨機、雙盲對照試驗顯示，每天服用50-100 mg 沙芬醯胺可以有效控制帕金森病癥狀，患者統一帕金森病評定量表的得分相比安慰劑組顯著上升。另外，有研究表示沙芬醯胺緩解帕金森病 癥狀的機制不僅僅是對MAO-B 的抑制，其還有許多額外的作用機制，比如：抑制谷氨酸鹽釋放和抑制鈉子離通道開放等，其他機制尚未明確，有待今後進一步深入研究。

3.2 含氮雜5元環類MAO-B 抑製藥物

3.2.1 吡咯類MAO-B 抑製藥物據文獻報道，在吡咯類MAO-B 抑製藥物構效關係中，吡咯類衍生物及其相關的胺醇類化合物都具有抑制MAO-B 的活性。

3.2.2 吡唑類MAO-B 抑製藥物據文獻報道，含3，5-二苯基吡唑結構的化合物對MAO-B 抑制作用強且可逆，當吡唑N1位H 被苯甲醯基或氨甲硫醯基取代則選擇性降低。咪唑2 位取代物的活性較高（IC50為3.63μmol/L），而化合物選擇性較好（SI 為31.05）。

3.2.3 噻唑類MAO-B 抑製藥物據文獻報道，2-肼基-4-間甲氧苯基噻唑衍生物對MAO 具有較好的不可逆性抑制作用。對MAO-B 具有較好的抑制作用。

3.2.4 吲哚類MAO-B 抑製藥物吲哚為苯並吡咯共平面的化合物，廣泛存在於自然界，含吲哚結構的天然產物已經成為數目最多的生物鹼，具有重要的藥理作用。例如，吲哚的氧化物靛紅就是一個可逆性的MAOID，對MAO-B 的選擇性抑制作用強。靛紅的5-取代或6-取代的苯乙烯基、苄氧或苯氧衍生物具有選擇性且可逆的抑製劑。

3.3 黃酮類MAO-B 抑製藥物黃酮系指以苯色酮環為基礎的一大類酚類化合物。天然存在的黃酮可分為黃酮類、黃酮醇類和查爾酮等，其中黃酮類化合物泛指兩個具有酚羥基的苯環（A-環與B-環）通過中央三碳原子相互連接而成的一系列化合物，其基本母核為2-苯基色原酮。已知的黃酮類化合物已達8 000 多種，不僅能減少自由基的形成，而且能清除體內的自由基，以調節MAO 等各種酶的生物活性。有文獻報道，3-苯基黃酮和3-苯基硫黃酮對MAO-B 具有較強的抑制作用。

3.4 香豆素類MAO-B 抑製藥物香豆素化學名為2 H-1-苯並吡喃-2-酮，根據香豆素環上取代基的不同，可分為簡單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他種類香豆素。本類化合物廣泛存在於自然界，並分佈在芸香科、傘形科、茄科和豆科等多種高等植物中，具有抗MAO、抗乙醯膽鹼酯酶、抗腫瘤、抗氧化和抗炎等作用。

目前MAO 抑製藥物在治療抑鬱症、抗帕金森病和阿爾茨海默病中具有不可替代的重要作用。為此，不斷設計合成研究各種新型結構的MAOID，以便能找到適合臨床應用、副作用小、可逆以及選擇性強的MAOID，更好地用於治療各類神經退行性變疾病。