正性肌力葯

正性肌力葯即對心臟有正性肌力作用(positive inotropic action)的藥物。其主要作用機製為增強心肌收縮力, 提高心輸出量。一方面很多證據表明長期或過度應用正性肌力葯可能擴大能量的供需矛盾, 甚至導致死亡率反而增高。另一方面, 這些藥物又確有緩解癥狀, 改善患者血流動力學, 提高患者生活質量的作用。在有些危重的心力衰竭患者治療中, 特別是心力衰竭患者搶救中, 確實需要應用這些正性肌力作用藥物。

強心苷存在於許多有毒的植物體內，例如洋地黃、鈴蘭毒毛旋花子、黃花夾竹桃等強心苷的含量較高。強心苷種類較多，臨床上應用的強心苷類藥物主要有洋地黃毒苷（Digitoxin）和地高辛（Digoxin）等。此類藥物小劑量使用時有強心作用，能使心肌收縮力加強，但是大劑量時能使心臟中毒而停止跳動，安全範圍小。

強心苷類藥物的構效關係

1.強心苷類化學結構由糖苷基和配糖基兩部分組成。

2.強心苷類屬於Na，K-ATP酶抑製劑。強心苷類藥物與酶結合后，導致酶的構象變化，適度影響酶的功能。因此配糖基甾核的立體結構對於活性影響較大，其中A/B環和C/D環是順式，B/C環為反式，同時甾環上的5β-H、3β-羥基與酶的結合是必要的。

3.C17位上的內酯環是強心苷的重要結構特徵，由於來源不同內酯環的結構有所差異，一般植物來源的為五元環的α，β-不飽和內酯（卡烯內酯，Cardenolide），動物來源的為含兩個雙鍵的六元環（蟾二烯羥酸內酯，Bufadienolide）。C17位上的內酯環應取β構型。

4.強心苷的糖基多連接在甾核的3-位羥基上，雖然糖苷基部分不具有強心作用，但可影響配糖基的葯代動力學性質。

在低濃度〔<2μg/(kg·min)〕時, 多巴胺僅作用於外周多巴胺受體, 直接和間接降低外周阻力, 改善腎臟血流和腎小球濾過率, 增加尿量和鈉排出率, 並增強對利尿劑的反應。在高濃度〔>2μg/(kg·min)〕時, 激活β腎上腺素受體, 直接和間接地增加心肌收縮力和心輸出量。在多巴胺劑量>5μg/(kg·min)時, 作用於α腎上腺素受體, 使外周血管阻力增加, 這一作用對低血壓患者可能有益, 但對有急性心力衰竭的患者可能有害, 因為有可能增加左室后負荷、肺動脈壓和肺循環阻力。多巴胺小劑量靜脈輸注〔≤2～3μg/(kg·min)〕用於有低血壓和低尿排出量的失代償性心力衰竭, 可改善腎血流和尿量。因患者對多巴胺的反應個體差異大, 使用應由小劑量開始逐漸增量, 以不引起心率加快和血壓升高為度。

多巴酚丁胺是多巴胺的衍生物, 主要通過興奮β1受體和β2受體產生劑量依賴性的正性肌力和變時作用, 並反射性地降低交感緊張從而降低血管阻力。在小劑量時, 多巴酚丁胺引起緩和的血管擴張, 導致后負荷下降而使每搏輸出量增加。而大劑量多巴酚丁胺導致血管收縮。心力衰竭患者中, 多巴酚丁胺增加心輸出量從而使腎血流量增多, 可以觀察到利尿作用的改善。多巴酚丁胺用於增加心輸出量。通常從2～3μg/(kg·min)開始輸注, 無需給予負荷量。然後根據癥狀, 利尿反應或血流動力學逐步調整輸注速度。其血流動力學效應是與劑量相關的, 可增加到20μg/(kg·min)。多巴酚丁胺滴注時間延長(24～48 h)可引起耐藥性, 並使血流動力學效應部分丟失。使用多巴酚丁胺可增加房性或室性心律失常的發生。此作用具有劑量相關性。因此應用多巴酚丁胺時間不宜過長, 劑量不宜過大。

腺苷酸環化酶激動劑主要有毛喉萜等。毛喉萜是從印度唇形科植物鞘蕊花屬毛喉鞘蕊花根中提取的一種雙萜類物質, 可繞過受體和GTP結合蛋白直接激活腺苷酸環化酶, 從而增加cAMP的濃度。

（Phosphodiesteraseinhibitors，PDEI）

磷酸二酯酶抑製劑對磷酸二酯酶（Phosphodiesterase，PDE）的抑制能使cAMP水平增高，cAMP對心肌功能的維持具有重要作用，cAMP水平增高能導致強心作用。

氨力農（Amrinone）是第一個用於臨床的磷酸二酯酶抑製劑，但其副作用較多。米力農（Milrinone）化學名：1，6-二氫-2-甲基-6-氧-[3，4′-雙吡啶]-5-甲腈，對PDE-III的選擇性更高，強心活性為氨力農的10~20倍，具有顯著的正性肌力作用和擴血管作用，可以口服，不良反應少。

（Calciumsensitizers）

鈣敏化劑可以增強肌纖維絲對鈣離子的敏感性，在不增加細胞內的鈣離子濃度的條件下，增強心肌收縮力，多數鈣敏化劑都兼有PDEI的作用，其代表藥物為苯並咪唑-噠嗪酮衍生物匹莫苯（Pimobendan）等。

多巴胺有強心利尿作用，多巴胺衍生物例如多巴酚丁胺（Dobutamine）為心臟β1受體激動劑。能激活腺苷環化酶，使ATP轉化為cAMP，從而增強心肌收縮力，增加心排血量。

洋地黃甙類已應用於臨床200多年，目前仍為應用最廣泛的強心藥，又被稱為強心甙類藥物。洋地黃甙類除了有增強心肌收縮力的作用外，還有治療室上性心律失常的效果。洋地黃甙類治療充血性心力衰竭的確切作用機制尚不完全清楚，普遍認為是通過其抑制心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌細胞內過多的Na+不能泵出到細胞外，致心肌細胞內Na+濃度升高。過多心肌細胞內的Na+又通過細胞膜上的Na+-Ca++交換機制而被泵出細胞外，與此同時，將細胞外的Ca++攝入心肌細胞內，這就使細胞內可利用的Ca++濃度增加，於是心肌細胞的興奮一收縮偶聯作用增強，呈現出心肌收縮力增加。臨床上常用的洋地黃甙類包括：地高辛、西地蘭、洋地黃毒甙及哇巴因。

擬交感胺類強心藥即為β-腎上腺素能受體興奮劑。擬交感胺類通過興奮心肌細胞的β受體，激活心肌細胞內腺苦酸環化酶。在腺苷酸環化酶作用下，心肌細胞內的二磷酸腺苦（ADP）環化，並形成環磷酸腺苦（cAMP），cAMP可進一步激活細胞內的蛋白激酶，使心肌細胞外的Ca++進入心肌細胞內，從而增強心肌收縮力：臨床上常用的擬交感胺類藥物有多巴胺、多巴酚丁胺，此外還有異丙腎上腺素、羥苯心安、吡丁醇及柳丁氨醇等。

雙吡啶衍生物是目前臨床上除洋地黃甙類外唯一口服有效的強心藥，它具有正性肌力及擴張外周血管的作用，曾被認為是一類有臨床應用前途的藥物。但目前有人認為此類藥物的治療效果尚不肯定。雙吡啶衍生物類藥物正性肌力的作用機製為其抑制心肌細胞膜上的磷酸二酯酶。磷酸二酯酶為心肌細胞內cAMP的降解酶，由於其活性被抑制，使得心肌細胞內cAMP的降解減少，細胞內cAMP濃度增高，cAMP激活細胞內的蛋白激酶，使Ca++進入心肌細胞內，使心肌收縮力增強。目前臨床應用的雙吡啶衍生物類主要為氨利酮（Amrinone）和咪利酮（Milrinone）。

①匹羅昔酮（Piroximone）。具有正性肌力及擴張外周血管的作用。其正性肌力作用類似於雙吡啶衍生物，能抑制磷酸二酯酶的活性，從而減少心肌細胞內cAMP的降解而發揮作用。已被臨床上證明對急性充血性心力衰竭有改善血流動力學作用。②異波帕明（1bopamine）。具有正性肌力及利尿作用，且不影響心率和血壓，被認為作用類似於多巴胺的藥物。②雙氫吡啶衍生物。如BAYk8644，被認為具有激活心肌細胞膜上慢鈣通道的作用，可促使Ca++經慢鈣通道進入心肌細胞內。④撒嗎唑（sulmaz0l）。為苯丙咪唑衍生物，具有正性肌力及擴張血管的作用。其正性肌力作用被認為與其提高心肌細胞內肌鈣蛋白對Ca++的敏感性有關。

各種強心藥，雖然作用性質基本相似，但它們的作用強度，快慢及維持時間卻大有差異。如洋地黃是一種慢效強心藥，口服后發揮治療作用的時間比較緩慢，但在體內的代謝及排泄也較緩慢，因此，其作用持續的時間比較長，一般用於需要長期服用強心藥的慢性心力衰竭病人。地高辛是一種中速強心藥，口服后開始起效的時間比洋地黃快，但進入體內後排泄的時間也比較快，蓄積性較小，作用維持時間也短，一般比較安全，適用於急性心衰已得到控制，但還需要口服維持量藥物的病人。西地蘭是一種快速強心藥，用藥后強心作用的時間比較快，在體內的代謝及排泄也快，蓄積性小，作用持續時間也短。這種藥物常採用靜脈注射，適用於危重的急症病人，在短時期內可以反覆、多次使用，但不宜在家庭中進行。

強心藥應按照醫師的囑咐使用，家屬不能隨意為病人增加或減少劑量，也不能將一天的藥物一次性服用，也不能漏服，因此，一定要按規定時間、規定劑量服用。在服用強心藥時，還應注意補充氯化鉀，這種藥物雖然與心衰沒有直接關係，但它對防止強心藥中毒有一定的作用。警惕強心藥物中毒：強心藥物主要從含強心甙的植物中提取，所以醫學上又把強心藥稱為強心甙。由於強心甙的治療劑量已接近中毒劑量的60%，因而用藥不當，或同時應用排鉀利尿劑時，很容易出現中毒反應，其毒性反應一般可歸納為以下三個方面：胃腸道反應，表現為噁心、嘔吐、腹瀉等；中樞神經系統反應：表現為頭痛，眩暈，黃視症(看東西時呈黃色)，或綠視症(看東西時呈綠色)。心臟反應：表現為各種心律失常。因此，凡遇到上述中毒先兆癥狀，如心跳過慢，心律不齊，色覺異常時，應隨時停葯。若中毒反應較輕，停葯后大多癥狀能自行消失，若中毒癥狀較嚴重時，應及時去醫院治療，以免發生意外。

綜上，每類藥物都有自身的優點, 但也都有其不良反應, 大多在改善癥狀和提高患者生活質量的同時會增加患者的死亡率, 所以尋找和研究新的正性肌力作用藥物是今後藥物研發的方向。