抗骨質疏鬆葯

骨質疏鬆症( osteoporosis，OP) 是多種病因單獨或綜合引起的一種全身代謝性疾病，以骨量減少、骨組織微觀結構退化和骨的力學性能下降為特徵，伴隨著骨脆性和骨折風險的增加[1]。骨質疏鬆症主要表現在骨礦密度(Bone Mineral Density, BMD)降低, 骨質量，其中主要包括骨微結構、骨的轉換、骨礦化以及骨微損傷累積的降低，誘導骨強度下降, 引起骨折風險的增加。據統計, 美國50歲以上老人，最少有4400萬具有患骨質疏鬆風險, 其中1000萬已經患有骨質疏鬆症,3400萬有低骨密度, 面臨骨質疏鬆性骨折的危險[2]。 其中骨折發生率接近三分之一[3]。抗骨質疏鬆症藥物主要分為基本補充劑、抑制骨吸收藥物和促骨形成藥物。

抗骨質疏鬆症藥物根據疾病發生的情況，主要有基本補充劑，抑制骨吸收藥物和促骨形成藥物。藥物治療的基礎藥物主要有鈣劑和維生素D。臨床上，抑制破骨細胞的骨吸收是主要的治療措施，藥物主要是雙磷酸鹽、雌激素及其受體調節劑、降鈣素。甲狀旁腺激素為促骨形成藥物。鍶鹽類藥物和維生素K具有抗骨吸收和促骨形成的作用。

骨質疏鬆症的預防和治療策略，包括了基礎措施和藥物治療。在基礎措施中，包括加強飲食、注重運動、避免不良生活習慣、防止跌倒等，還有重要的一項就是服用基本補充劑，即鈣劑和維生素D。

鈣劑是維持骨代謝平衡，保證骨健康的的基本補充劑。對於絕經后和老年性骨質疏鬆的病人，適量的鈣補充，可有效減緩骨丟失，改善骨礦化。鈣劑的單獨使用可以有效降低絕經期女性骨折的風險，並且與維生素D聯合應用效果更佳。同時，研究證明，不僅對於絕經期骨質疏鬆，對於老年性骨質疏鬆，鈣劑單獨用藥或聯合維生素D 用藥均可有效抑制骨丟失。我國營養學會制定的每日鈣攝入推薦量成人為800 mg，絕經後婦女和老年人為1000 mg，而我國老年人平均每日從飲食中獲得的鈣約為400 mg，故每日應補充的元素鈣為500-600 mg [4]。維生素D也是常用保護骨健康的添加劑。維生素D 缺乏時補充維生素D 能明顯減少骨折的發生，但當維生素D 充足時，補充維生素D 的作用較差，這主要取決於體內25-羥維生素D 的水平。活性維生素D 及其類似物包括骨化三醇和α-骨化醇不需要經過肝腎羥化就有活性效應，做為活性維生素D，更適用於老年人、肝腎功能不全及維生素D 代謝障礙者，臨床常見藥物為骨化三醇膠丸( 如羅蓋全、蓋三淳等)。補充維生素D 時應當注意劑量範圍，當25-羥維生素D > 150 μg /L 時可能會出現維生素D 中毒，引起血鈣過高，出現便秘、頭痛、嘔吐等癥狀，重者可有心律失常、腎衰竭等[5]。

抑制骨吸收的抗骨質疏鬆藥物的作用主要機理是：減少破骨細胞的產生(雌激素類)和降低破骨細胞的活性(雙膦酸鹽類), 促進破骨細胞的凋亡, 進而抑制骨吸收和骨重建空間。減緩骨吸收, 維持骨量, 不能高效的刺激骨形成和增加骨量。

3.1激素替代治療及雌激素受體調節劑

雌激素替代治療(Estrogen replacement treatment, ERT)曾被認為預防和治療絕經期骨質疏鬆的經典藥物 [ 6-7]。該類藥物的主要作用機制是，雌激素阻止生長因子和白細胞介素（主要是IL-6）的激活。IL-6是骨吸收的高效的刺激劑, 雌激素抑制破骨細胞的IL-6 的合成, 阻斷IL-6 受體。雌激素還可以增加破骨細胞凋亡；第三, 雌激素延緩甲狀旁腺激素PTH的骨吸收作用。由此，雌激素對於骨質疏鬆，特別是絕經期骨質疏鬆，可有效抑制骨吸收, 降低骨轉換, 而增加骨密度。補充雌激素抑制骨高轉換, 降低骨重建的激活速度, 雌激素可調節每個重建周期中骨吸收和骨形成的平衡狀態, 使骨質在給葯后較短時間內，由於抑制破骨細胞的激活而增加骨量，顯著減少骨丟失 [6]。但是該類藥物的毒副作用限制了其作為抗骨質疏鬆一線藥物的長期使用。雌激素除了作用於骨外, 還強烈的刺激其他組織, 如：乳房和子宮, 引起乳房癌和子宮出血。單用雌激素替代治療5年以上的婦女, 其乳腺癌的發生率約增加20%, 此外, 服藥后常見噁心, 食欲不振, 還可引起子宮內膜過度增生及子宮出血 [8]。雷洛昔芬的不良反應主要是輕度增加靜脈血栓形成，禁用於有靜脈栓塞病史、有血栓傾向及長期卧床的患者，少數患者服藥期間會出現潮熱和下肢痙攣，癥狀嚴重時暫停藥物。因此, 在美國和其他國家, 其副作用已限制了雌激素治療骨質疏鬆的長期應用。

3.2 雙膦酸鹽類(Bisphosphonates)

雙膦酸鹽類抗骨質疏鬆藥物已經在臨床上得到廣泛應用。其作用包括抑制破骨細胞的活性, 促進破骨細胞的凋亡，進而抑制骨吸收, 降低骨轉換, 維持骨的正平衡，有效的降低腰椎和髖骨骨折的發生率。Actonel 被美國FDA 在2000 年4 月批准為預防和治療絕經后骨質疏鬆症。雙膦酸鹽實際上是一類骨轉換抑製劑, 對成骨和破骨細胞均有抑制, 在發揮抗骨吸收作用的同時也抑制骨的形成和鈣化。目前該類藥物分為四代。第一代產品為羥乙膦酸鹽(Etidronate , 依膦, 又名邦得林), 其抗骨吸收特異性較差。第二代產品氯膦酸鹽(Clodronate , 骨膦)、帕米膦酸鹽(Pamidronate)和替魯膦酸鹽(Tiludronate)都具有較高的抗骨吸收特異性, 副作用也明顯減少, 第三代產品包括阿侖膦酸鹽(Alendronate , 福善美, Fosamax ,又名固邦)和利塞膦酸鹽(Risedronate)等。第四代雙膦酸鹽類有Ibandronate (Boniva), Zoledronic acid (Reclast)。雙膦酸鹽的副作用包括腎臟、血液和肝臟的毒副作用、胃腸道副作用以及免疫抑制等[6]。

促進骨形成的藥物主要有甲狀旁腺激素，前列腺素E2，他汀類降脂葯以及氟化物等，該類藥物主要的作用機制是誘導骨襯細胞或成骨前體細胞變為成骨細胞, 增加成骨細胞數量, 促進成骨細胞分化和鈣化，提高成骨細胞的活性, 並抑製成骨細胞的凋亡, 從而起到促進骨形成, 增加骨量的作用。

甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone , PTH) 是第一類2002 年12 月被FDA 批准用於刺激骨形成的促骨合成藥（Teriparatide，Forteo，20 mcg d）。該類藥物的主要作用機制是促骨合成藥, 改善骨結構, 減少骨吸收空洞, 增加骨密度和骨強度, 增加骨量, 起到降低骨質疏鬆病人骨折風險的作用[8]。臨床研究證明，每日皮下注射PTH可有效降低椎體與非椎體骨折。但其持續應用促成骨作用會減弱，且停葯后骨密度會逐漸下降[9]。甲狀旁腺激素用於臨床治療骨質疏鬆時，藥效會受其他抗骨質疏鬆藥物的影響，如與雙膦酸鹽合用的療效較單獨應用PTH 療效差。由於價格昂貴，該葯一般應用於嚴重骨質疏鬆症或對其他抗骨質疏鬆藥物不耐受的患者。

前列腺素E2是強烈的骨形成藥，通過刺激成骨細胞分化、增殖而促進骨合成。但因全身作用多, 選擇性低, 未推廣臨床。如地諾前列酮(dinoprostone)具有刺激骨形成, 減少骨吸收作用, 但臨床應用報道甚少。同樣，他汀類降脂葯也仍處於基礎和臨床研究階段。

氟化物也具有促進骨形成的作用，但長期使用氟化物可導致新生小梁骨的不良連接, 從而增加皮質骨空洞, 引起非脊柱骨折增加。氟化物增加松質骨骨量, 減低骨折發生率的作用可被其增加皮質骨空洞所抵銷。因此, 氟化物現已很少使用[6]。

鍶鹽是組主要的既具有抗骨吸收和促骨形成的藥物。雷奈酸鍶( srontium ranelate) 是新一代的抗骨質疏鬆藥物，可同時作用於成骨細胞和破骨細胞，具有抑制骨吸收、促進骨形成的雙重作用，可顯著提高骨密度，降低絕經后骨質疏鬆症患者椎骨( 40%～ 50%) 及非椎骨骨折( 16%) 的風險。鍶鹽可作為治療絕經后骨質疏鬆症雙膦酸鹽的替選葯[10]。鍶鹽作為獨特的抗骨質疏鬆藥物, 可以減少絕經後婦女椎體和非脊柱骨折的發生率, 並有良好的耐受性, 其代表了骨質疏鬆症治療的一個重要發展。與其他抗骨質疏鬆藥物不同, 鍶鹽在骨重建上減少骨吸收同時增加了骨的合成, 促進了骨在量和強度上的增加[11]。

[1]劉忠厚。骨質疏鬆學。北京: 北京科技出版社，1998: 142．

[2]Osteoporosis Prevention, Diagnosis , and Therapy.NIH Consensus Statement ,2000 , 17 :1-36 .

[3]Yang J , Pham SM , Crabbe DL.High-resolutionMi cro-CT evaluation of mid- to long-term effects of est rogen defi ciency on rat trabecular bone .Acad Radiol , 2003 , 10(10):1153-1158 .

[4]中華醫學會骨質疏鬆和骨礦鹽疾病分會. 原發性骨質疏鬆症診治指南( 2011 年).中華骨質疏鬆和骨礦鹽疾病雜誌，2011，4( 1) : 2-17．

[5]馮穎瑜，修玲玲，蘇磊。骨質疏鬆症的藥物治療。醫學綜述，2014，20 ：105-109.

[6]劉曉青，崔燎。防治骨質疏鬆症的藥物研究進展。中國骨質疏鬆雜誌，2009 15 (2):153-157.

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[9]Committee to review dietary reference intakes for vitamin D andcalcium． Dietary Reference Intakes for calcium and vitamin D[M]． Washington DC: Institute of Medicine，2010．

[10] Poole KE，Compston JE． Osteoporosis and its management．BMJ，2006， 333( 7581) : 1251-1256．

[11]張兆川，鹿均先，熊傳芝。鍶鹽在治療骨質疏鬆症中的作用。現代